Bap1-KO 基因敲除小鼠

BAP1，也称为BRCA1-associated protein 1，是一种重要的肿瘤抑制基因，编码一种去泛素化酶（DUB），调节关键的细胞途径，包括细胞周期、细胞分化、转录和DNA损伤反应。BAP1基因的突变导致了一种新的癌症综合征，其特征是早期出现多种不典型的Spitz肿瘤，并增加患脉络膜和皮肤黑色素瘤、间皮瘤、肾细胞癌和其他各种恶性肿瘤的风险。识别特定BAP1缺乏肿瘤的临床病理特征对于早期筛查/肿瘤检测至关重要，对患者的预后有重大影响[1]。

BAP1基因在恶性间皮瘤（MM）中也起着关键作用。DNA拷贝数分析表明，间皮瘤样本中存在多个染色体丢失的常见位点，包括3p21.1、9p21.3和22q12.2。位于9p21.1和22q12.2的关键失活驱动基因分别被确定为肿瘤抑制基因CDKN2A和NF2。最近，BAP1基因被确定为3p21.1的驱动基因，其体细胞失活。BAP1基因的胚系突变与间皮瘤和其他癌症（如脉络膜黑色素瘤）的高发有关，并定义了“BAP1癌症综合征”。BAP1基因与一种新的肿瘤易感综合征有关，其特征是对间皮瘤、脉络膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤和其他几种癌症的易感性增加。最近的研究结果表明，BAP1基因在肿瘤发生中起着重要作用，为MM患者提供了新的预防和治疗策略[2]。

BAP1基因突变还与多种侵袭性癌症有关，包括脉络膜黑色素瘤、间皮瘤、肾细胞癌和皮肤黑色素瘤。重要的是，BAP1基因的胚系突变被确定为一种新的肿瘤易感综合征，增加了遗传性、早期发病癌症的风险。目前，针对BAP1基因改变引起的癌症的治疗选择仅限于标准疗法。然而，已经提出了一些针对BAP1改变的癌症的分子靶向方法，包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂和EZH2抑制剂，以靶向BAP1在染色质修饰和转录调控中的作用。PARP抑制剂和铂类化疗药物有可能靶向BAP1改变的肿瘤，因为BAP1在DNA损伤修复中的作用。此外，新出现的报告表明，癌症中的BAP1改变赋予肿瘤独特的免疫原性表型，可能特别容易受到新型癌症免疫疗法的影响[3]。

BAP1还通过代谢调节铁死亡与肿瘤抑制相关。铁死亡是一种非凋亡形式的细胞死亡，其在癌症中的作用和调节机制尚不清楚。BAP1编码一种核去泛素化酶，以减少染色质上的组蛋白H2A泛素化（H2Aub）。整合的转录组、表观组和癌症基因组分析将BAP1与代谢相关的生物学过程联系起来，并确定胱氨酸转运蛋白SLC7A11是人类癌症中BAP1的关键靶基因。功能研究表明，BAP1通过去泛素化依赖性方式降低SLC7A11启动子上的H2Aub占据，并抑制SLC7A11的表达，从而抑制胱氨酸摄取，导致脂质过氧化和铁死亡升高。此外，结果表明，BAP1通过SLC7A11和铁死亡抑制肿瘤发生，而癌症相关的BAP1突变体失去了抑制SLC7A11和促进铁死亡的能力。这些结果揭示了以前未发现的将铁死亡与肿瘤抑制耦合的表观遗传机制[4]。

BAP1基因在各种人类恶性肿瘤中以不同的频率发生突变，包括脉络膜黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、透明细胞肾细胞癌、肝内胆管癌、肝细胞癌和胸腺上皮肿瘤。BAP1突变也以低频率出现在其他恶性肿瘤中，包括乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌和膀胱癌。BAP1胚系突变与间皮瘤、脉络膜黑色素瘤和其他癌症的高发有关，定义了“BAP1癌症综合征”。有趣的是，胚系BAP1突变构成了基因-环境相互作用的范例，因为BAP1的丧失会易患致癌物诱导的肿瘤发生。BAP1属于去泛素化酶超家族，负责泛素的成熟和周转以及底物泛素化的逆转，从而调节泛素信号。BAP1主要位于核内，与几种染色质相关因子相互作用，与相互排斥的伴侣组装多蛋白复合物。BAP1通过高度调节的去泛素化作用来发挥其功能。因此，BAP1协调染色质相关过程，包括基因表达、DNA复制和DNA修复。BAP1还发挥细胞质功能，特别是在内质网调节Ca2+信号。这种DUB也受到多种翻译后修饰，特别是磷酸化和泛素化，这表明几个信号通路紧密调节其功能。最近的研究表明，BAP1在多个细胞过程中发挥重要作用，包括细胞增殖和分化、细胞代谢以及细胞存活和死亡。我们总结了BAP1的生物和分子功能，并解释了这种DUB的失活如何导致人类癌症。我们还强调了其中一些未解决的问题，并提出了新的研究方向[5]。

恶性间皮瘤是一种罕见的肿瘤，通常是由于石棉暴露引起的。已经报道了一些家族聚集的病例，最近发现这些病例与BAP1基因的胚系突变有关。BAP1是一种去泛素化酶，参与DNA修复或分化的几种不同细胞机制。大约一半的恶性间皮瘤呈现BAP1的体细胞双等位基因失活，这在组织化学上表现为核消亡。BAP1的胚系改变非常罕见。在杂合状态下，它们以常染色体显性方式传递。它们与患其他肿瘤的风险增加有关，如脉络膜和皮肤黑色素瘤、良性的黑色素细胞瘤（黑色素细胞BAP1突变的不典型真皮肿瘤或MBAITS）和透明细胞肾细胞癌。间皮瘤与BAP1胚系突变之间的因果关系尚未明确确定。目前，在法国，对于这些突变患者的管理还没有共识。这篇文章是对BAP1基因功能的文献综述，以及与其改变相关的肿瘤风险和对携带这些突变的患者的随访[6]。

间皮肿瘤分为良性或前侵袭性肿瘤和间皮瘤。良性或前侵袭性组包括腺瘤样肿瘤、分化良好的乳头状间皮瘤和原位间皮瘤。恶性肿瘤是间皮瘤，可以是局部或弥漫的。将侵袭性间皮瘤分为三种主要亚型——上皮样、肉瘤样和双相，在预后上很重要。它在治疗患有这种致命疾病的患者的决定中也起着重要作用。上皮样间皮瘤的分级和亚型是最近WHO间皮瘤分类中的主要变化之一。原位间皮瘤已经作为一种精确定义的临床病理实体出现，其诊断需要通过免疫组化显示BAP1或MTAP的丢失，或通过FISH显示CDKN2A的纯合缺失。使用这两个生物标志物提高了积液样本和有限组织样本的诊断敏感性，并在确定上皮样间皮瘤的诊断中很有价值。在这篇综述中，讨论了胸膜间皮瘤的组织学分类的最新变化、辅助诊断研究的重要性以及间皮瘤的分子特征[7]。

脉络膜黑色素瘤（UM）是成年人最常见的眼内肿瘤。目前有几种测试可用于确定UM的转移风险，其中包括BRCA1相关蛋白1（BAP1）免疫组化（IHC）和基因表达谱分析（GEP）。BAP1是一种去泛素化酶（DUB），具有肿瘤抑制活性，其丧失与肿瘤生长和转移风险增加相关。为了比较和关联BAP1-IHC染色模式与GEP在预测UM转移风险中的预后意义。这是一项回顾性图表审查，包括对2008年至2018年进行眼球摘除的UM患者的前瞻性随访。收集了临床病史、组织病理学发现、GEP分类、BAP1-IHC的甲醛固定石蜡包埋组织，以及转移的随访数据，并进行统计分析。共纳入30例进行眼球摘除的UM患者。所有1a类肿瘤都有高核BAP1表达，所有2类肿瘤都有低核BAP1表达。50%的1b类肿瘤有低核BAP1表达。在低核BAP1表达的肿瘤中，68%发展为转移，而高核表达的肿瘤中有9%发展为转移。55%的肿瘤有高细胞质表达，42%的肿瘤有低细胞质表达。转移的预测值（阳性预测值、阴性预测值）如下：（1）核BAP1-IHC（68%，91%），（2）细胞质BAP1-IHC（55%，58%），（3）GEP（73%，80%）。核BAP1-IHC和GEP的准确率为77%，而细胞质BAP1-IHC的准确率为57%。低核BAP1-IHC与GEP 2类密切相关，并且在预测转移方面具有相同的准确性[8]。

BAP1基因改变在各种肿瘤类型中都存在，包括食管癌和胆管癌。BRCA1/2相关肿瘤对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂疗法的良好反应，提出了携带BAP1突变的肿瘤可能表现出对PARP抑制剂疗法相似的敏感性的可能性。鉴于BAP1改变可能具有治疗意义，这项研究旨在描述携带BAP1改变的肿瘤的范围。通过2019年7月，查询Foundation Medicine数据库以了解已知的或可能致病的BAP1基因组变异。总体而言，在374,694个肿瘤中，有4982个（1.81%）肿瘤携带致病性BAP1基因组改变。间皮瘤（45.24%）、胆管癌（13.37%）、肾细胞癌（10.52%）、胸腺癌（8.16%）、唾液腺癌（6.18%）和黑色素瘤（5.1%）的发病率最高。在至少10个样本中检测到59个独特的BAP1短变异。与腺癌相比，更多组织学为鳞状细胞癌的肿瘤携带BAP1改变。这项研究强调了表现出比以前更高的体细胞BAP1基因组改变率的肿瘤类型[9]。

近15%的黑色素瘤发生在有家族病史的患者中，其中一部分患者有导致黑色素瘤的基因的胚系突变。CDKN2A突变是遗传性黑色素瘤的主要原因，但近年来已经发现了许多其他易感基因，包括CDK4、TERT、ACD、TERF2IP、POT1、MITF、MC1R和BAP1。此外，由于PTEN、BRCA2、BRCA1、RB1和TP53的突变导致的混合癌症综合征中，黑色素瘤的风险也增加了。虽然早期发病、多肿瘤和家族癌症病史仍然是遗传性黑色素瘤最有价值的临床线索，但特征性上皮样细胞学也可能表明存在BAP1突变。在这里，我们回顾了与这些胚系突变相关的黑色素瘤的特征性细胞学特征，并讨论了遗传咨询的作用[10]。

综上所述，BAP1基因是一种重要的肿瘤抑制基因，编码一种去泛素化酶，调节关键的细胞途径，包括细胞周期、细胞分化、转录和DNA损伤反应。BAP1基因的突变导致了一种新的癌症综合征，其特征是早期出现多种不典型的Spitz肿瘤，并增加患脉络膜和皮肤黑色素瘤、间皮瘤、肾细胞癌和其他各种恶性肿瘤的风险。BAP1基因在恶性间皮瘤（MM）中也起着关键作用，与间皮瘤、脉络膜黑色素瘤和其他癌症的高发有关，并定义了“BAP1癌症综合征”。BAP1基因突变还与多种侵袭性癌症有关，包括脉络膜黑色素瘤、间皮瘤、肾细胞癌和皮肤黑色素瘤。BAP1基因在恶性间皮瘤中的诊断和治疗方面具有重要意义，为患者提供了新的预防和治疗策略。此外，BAP1基因的改变与多种肿瘤类型有关，包括食管癌和胆管癌，为肿瘤的治疗和预防提供了新的思路和策略。