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Pdpk1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
3-phosphoinositide dependent protein kinase 1
基因别称
Pdk1
染色体号
Chr 17 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011062 | Ensembl: ENSMUST00000102927
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~1.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1338068Homozygous mutant mice exhibit embryogenesis defects, impaired forebrain development, and die by mid gestation. Cardiac muscle-specific conditional mutants exhibit thin ventricular walls and die of heart failure.
PDPK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1）是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，属于3-磷酸肌醇依赖性激酶（PDK）家族。PDPK1在细胞信号转导中发挥重要作用，通过磷酸化其底物蛋白，调节多种细胞过程，包括细胞生长、分化、迁移、侵袭、凋亡和代谢。PDPK1主要与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路相关，该通路在细胞存活、增殖和代谢中发挥核心作用。
PDPK1的表达和活性受到多种因素的调控，包括生长因子、细胞因子、激素和药物等。PDPK1的异常表达和活性与多种疾病的发生和发展密切相关，包括癌症、心血管疾病、代谢性疾病和神经退行性疾病等。
在癌症中，PDPK1的异常表达和活性与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。研究表明，PDPK1在多种恶性肿瘤中表达上调，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和卵巢癌等。PDPK1的过表达与肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和耐药性相关。此外，PDPK1还参与调节肿瘤细胞的代谢和能量供应，促进肿瘤的生长和转移。
在心血管疾病中，PDPK1的异常表达和活性与动脉粥样硬化、心肌梗死和心力衰竭等疾病的发生和发展相关。研究表明，PDPK1在血管平滑肌细胞和心肌细胞中表达上调，促进细胞增殖、迁移和炎症反应，导致动脉粥样硬化斑块的形成和心肌肥厚。此外，PDPK1还参与调节心脏的代谢和能量供应，影响心脏的功能和代谢。
在代谢性疾病中，PDPK1的异常表达和活性与肥胖、糖尿病和脂肪肝等疾病的发生和发展相关。研究表明，PDPK1在脂肪细胞和肝细胞中表达上调，促进脂肪合成、糖代谢紊乱和炎症反应，导致肥胖、糖尿病和脂肪肝的发生。此外，PDPK1还参与调节胰岛素信号通路，影响胰岛素的分泌和作用，导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生。
在神经退行性疾病中，PDPK1的异常表达和活性与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等疾病的发生和发展相关。研究表明，PDPK1在神经元中表达上调，促进神经元凋亡、突触功能障碍和炎症反应，导致神经退行性疾病的发生。此外，PDPK1还参与调节神经元的代谢和能量供应，影响神经元的生长和功能。
研究表明，PDPK1通过直接相互作用与WDR5和N-MYC，共同调控细胞有丝分裂过程中相关基因的表达。在神经母细胞瘤细胞系中，N-MYC和PDPK1分别调节与有丝分裂相关的基因，并且存在一些共同调控的基因，这些基因与纺锤极形成和染色体分离有关。N-MYC与PDPK1的物理相互作用表明，N-MYC-WDR5-PDPK1三者之间可能存在相互作用，共同调节有丝分裂基因的表达水平。这些研究为进一步研究N-MYC、WDR5和PDPK1三者如何影响与细胞周期相关的过程奠定了基础[1]。
全基因组测序研究发现，PDPK1基因中存在一个正向选择的变异，该变异通过调节增强子活性和PDPK1基因的表达，影响非洲桑人的肤色。这表明PDPK1基因可能参与调节皮肤色素沉着，并可能与非洲人群的适应性进化有关[2]。
研究还发现，长链非编码RNA（lncRNA）HOTAIR和miR-214-3p之间存在相互作用的机制，共同调节PDPK1基因的表达。在非小细胞肺癌细胞中，HOTAIR通过竞争性内源RNA（ceRNA）机制，与miR-214-3p结合，从而抑制miR-214-3p对PDPK1基因的负调控作用，导致PDPK1基因的表达上调。这表明HOTAIR和miR-214-3p的相互作用可能参与调节肺癌的发生和发展[3]。
在卵巢癌中，PDPK1被认为是与自噬相关的关键基因。研究表明，PDPK1的表达水平与卵巢癌患者的预后和免疫治疗反应密切相关。PDPK1的高表达与不良预后相关，并且与肿瘤免疫微环境（TIME）状态相关，包括免疫评分和免疫细胞浸润。此外，PDPK1还参与调节肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，影响肿瘤的免疫逃逸和免疫治疗反应[4]。
研究还发现，小檗碱（BBR）和二甲双胍可以抑制PDPK1的表达，并增强其对非小细胞肺癌细胞的抗肿瘤作用。BBR和二甲双胍通过抑制PDPK1的表达，进而抑制DNA甲基转移酶1（DNMT1）的表达，从而影响细胞增殖和DNA甲基化水平。这表明PDPK1可能作为治疗非小细胞肺癌的潜在靶点[5]。
在肝细胞癌中，PDPK1的表达上调与放射抵抗和去分化表型相关。PDPK1的过表达导致PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，增强DNA损伤修复能力，并抑制DNA损伤相关标记物的表达。此外，PDK1的抑制可以增强肝细胞癌细胞对放射治疗的敏感性，并抑制肿瘤的生长和侵袭。这表明PDK1可能作为治疗肝细胞癌的潜在靶点[6]。
研究发现，miR-147a可以直接结合PDPK1基因的3'非翻译区（3'UTR），并抑制PDPK1的表达。在放射治疗过程中，miR-147a的表达水平显著升高，PI3K/AKT信号通路被显著抑制。这表明miR-147a可能通过抑制PDPK1的表达，进而抑制PI3K/AKT信号通路，参与调节放射治疗的效果[7]。
在前列腺癌中，PDPK1通过激活血清/糖皮质激素调节激酶3（SGK3）信号通路，促进前列腺癌细胞的存活。PDPK1的敲低可以诱导前列腺癌细胞凋亡，而SGK3的过表达可以逆转PDPK1敲低引起的细胞凋亡。此外，PDPK1抑制剂可以增强前列腺癌细胞的放射敏感性。这表明PDPK1可能作为治疗前列腺癌的潜在靶点[8]。
在宫颈癌中，长链非编码RNA（lncRNA）CAR10通过竞争性内源RNA（ceRNA）机制，与miR-125b-5p结合，从而抑制miR-125b-5p对PDPK1基因的负调控作用，导致PDPK1基因的表达上调。CAR10的过表达可以促进宫颈癌细胞的增殖，而敲低PDPK1可以抑制CAR10对宫颈癌细胞的促进作用。这表明CAR10/miR-125b-5p/PDPK1网络可能参与调节宫颈癌的发生和发展[9]。
在胃癌中，SDC2蛋白的表达上调与胃癌的进展相关。SDC2通过与PDPK1-PH结构域的相互作用，激活AKT信号通路，促进胃癌细胞的生长和侵袭。此外，SDC2还可以作为FGF2的共受体，参与FGF2-AKT信号轴的调节。研究还发现，USP14可以稳定SDC2蛋白，导致其在胃癌组织中的表达上调。这表明SDC2可能作为治疗胃癌的潜在靶点[10]。
综上所述，PDPK1是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调节多种细胞过程，并与多种疾病的发生和发展密切相关。PDPK1的异常表达和活性与癌症、心血管疾病、代谢性疾病和神经退行性疾病等疾病的发生和发展相关。PDPK1可能作为治疗这些疾病的潜在靶点，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Streeter, Sarah A, Williams, Alexandria G, Evans, James R, Tansey, William P, Weissmiller, April M. 2024. Mitotic gene regulation by the N-MYC-WDR5-PDPK1 nexus. In BMC genomics, 25, 360. doi:10.1186/s12864-024-10282-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38605297/
2. Fan, Shaohua, Spence, Jeffrey P, Feng, Yuanqing, Song, Yun S, Tishkoff, Sarah A. . Whole-genome sequencing reveals a complex African population demographic history and signatures of local adaptation. In Cell, 186, 923-939.e14. doi:10.1016/j.cell.2023.01.042. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36868214/
3. Tang, Qing, Zheng, Fang, Liu, Zheng, Li, Liuning, Hann, Swei Sunny. 2019. Novel reciprocal interaction of lncRNA HOTAIR and miR-214-3p contribute to the solamargine-inhibited PDPK1 gene expression in human lung cancer. In Journal of cellular and molecular medicine, 23, 7749-7761. doi:10.1111/jcmm.14649. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31475459/
4. Ding, Jinye, Wang, Chunyan, Sun, Yaoqi, Liu, Shupeng, Cheng, Zhongping. 2023. Identification of an Autophagy-Related Signature for Prognosis and Immunotherapy Response Prediction in Ovarian Cancer. In Biomolecules, 13, . doi:10.3390/biom13020339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36830707/
5. Zheng, Fang, Wu, JingJing, Tang, Qing, Wu, WanYin, Hann, Swei Sunny. 2017. The enhancement of combination of berberine and metformin in inhibition of DNMT1 gene expression through interplay of SP1 and PDPK1. In Journal of cellular and molecular medicine, 22, 600-612. doi:10.1111/jcmm.13347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28840963/
6. Bamodu, Oluwaseun Adebayo, Chang, Hang-Lung, Ong, Jiann-Ruey, Yeh, Chi-Tai, Tsai, Jo-Ting. 2020. Elevated PDK1 Expression Drives PI3K/AKT/MTOR Signaling Promotes Radiation-Resistant and Dedifferentiated Phenotype of Hepatocellular Carcinoma. In Cells, 9, . doi:10.3390/cells9030746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32197467/
7. Wang, Li-Juan, Li, Na-Na, Xu, Sai-Juan, Ji, Hong-Long, Xu, Ping. 2018. A new and important relationship between miRNA-147a and PDPK1 in radiotherapy. In Journal of cellular biochemistry, 119, 3519-3527. doi:10.1002/jcb.26523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29144017/
8. Nalairndran, Geetha, Hassan Abdul Razack, Azad, Mai, Chun-Wai, Chung, Ivy, Leong, Chee-Onn. 2020. Phosphoinositide-dependent Kinase-1 (PDPK1) regulates serum/glucocorticoid-regulated Kinase 3 (SGK3) for prostate cancer cell survival. In Journal of cellular and molecular medicine, 24, 12188-12198. doi:10.1111/jcmm.15876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926495/
9. Hu, Tingting, Zhang, Qian, Gao, Lingxue. 2020. LncRNA CAR10 Upregulates PDPK1 to Promote Cervical Cancer Development by Sponging miR-125b-5p. In BioMed research international, 2020, 4351671. doi:10.1155/2020/4351671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32025520/
10. You, Li, Dou, Yi, Zhang, Yu, Wei, Gong-Hong, Xu, Dazhi. 2023. SDC2 Stabilization by USP14 Promotes Gastric Cancer Progression through Co-option of PDK1. In International journal of biological sciences, 19, 3483-3498. doi:10.7150/ijbs.84331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37496999/
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