智鼠故事 
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Usp46-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
ubiquitin specific peptidase 46
基因别称
1190009E20Rik，2410018I08Rik
染色体号
Chr 5 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_177561 | Ensembl: ENSMUST00000068058
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1916977Mice homozygous for a gene trap allele exhibit reduced depression-related behaviors.
基因Usp46，也称为Ubiquitin-specific protease 46，是一种重要的去泛素化酶，属于泛素特异性蛋白酶（USPs）家族。泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰方式，通过泛素与目标蛋白的结合，可以调节蛋白质的稳定性、定位、功能和活性。Usp46作为一种去泛素化酶，能够特异性地识别并结合到泛素化的蛋白质上，并切割泛素与目标蛋白之间的连接，从而逆转泛素化过程，恢复目标蛋白的功能。Usp46在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤修复、神经发育和肿瘤发生等。
Usp46在Wnt信号通路中发挥重要作用。Wnt信号通路是一条重要的细胞信号传导通路，参与调控细胞分化和组织发育，并在多种肿瘤的发生发展中发挥作用。研究发现，Usp46能够与Wnt信号通路中的关键受体Arrow/LRP6结合，并通过去泛素化作用稳定Arrow/LRP6，从而增强Wnt信号的传导强度和范围。Usp46的失活会导致Arrow/LRP6的降解，降低细胞内转录共激活因子Armadillo/β-catenin的积累，并抑制Wnt信号通路靶基因的激活，从而影响Wnt信号通路的正常传导[1]。
Usp46还参与HPV（人乳头瘤病毒）诱导的肿瘤发生。HPV是一种常见的病毒，能够感染人体的皮肤和黏膜，并在某些情况下导致肿瘤的发生。研究发现，HPV E6蛋白能够与Usp46结合，并激活Usp46的去泛素化酶活性，从而稳定Cdt2蛋白，降低组蛋白H4K20的甲基化水平，进而影响基因表达和细胞周期调控[2]。
Usp46与小鼠的抑郁行为相关。研究发现，Usp46基因的缺失会导致小鼠在悬尾和强迫游泳实验中表现出较低的抑郁行为，并且Usp46基因的缺失还会影响小鼠的GABA能神经系统的功能[3]。此外，Usp46基因的Lys92氨基酸残基的缺失会导致Usp46的去泛素化酶活性降低，并影响小鼠的抑郁行为和昼夜节律[4]。
Usp46基因的突变还与抑郁症的发生相关。研究发现，Usp46基因的rs346005位点的C等位基因与男性抑郁症患者的抑郁倾向相关[5]。
Usp46在肝癌的发生发展中发挥重要作用。研究发现，Usp46在肝癌组织中表达下调，并且低表达水平的Usp46与肝癌患者的预后不良相关。Usp46能够通过稳定MST1蛋白，抑制YAP1信号通路，从而抑制肝癌细胞的增殖和转移[6]。此外，miR-27a-3p能够通过靶向抑制Usp46的表达，促进肝癌细胞的增殖[7]。
Usp46还与家族性震颤的发生相关。研究发现，Usp46基因的突变与家族性震颤的发生相关[8]。
Usp46通过抑制PHLPP1/AKT信号通路抑制肺癌细胞的增殖[9]。
Usp46通过稳定PGAM1蛋白，促进糖酵解，从而促进三阴性乳腺癌的发展[10]。
综上所述，Usp46作为一种重要的去泛素化酶，在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括Wnt信号通路、HPV诱导的肿瘤发生、小鼠的抑郁行为、抑郁症的发生、肝癌的发生发展、家族性震颤的发生和肺癌的发生发展等。Usp46的研究有助于深入理解去泛素化酶在细胞信号传导、细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤修复、神经发育和肿瘤发生等生物学过程中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Spencer, Zachary T, Ng, Victoria H, Benchabane, Hassina, Lee, Ethan, Ahmed, Yashi. 2023. The USP46 deubiquitylase complex increases Wingless/Wnt signaling strength by stabilizing Arrow/LRP6. In Nature communications, 14, 6174. doi:10.1038/s41467-023-41843-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37798281/
2. Kiran, Shashi, Wilson, Briana, Saha, Shekhar, Graff, Julia Ann, Dutta, Anindya. 2021. HPVE6-USP46 Mediated Cdt2 Stabilization Reduces Set8 Mediated H4K20-Methylation to Induce Gene Expression Changes. In Cancers, 14, . doi:10.3390/cancers14010030. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35008200/
3. Tomida, Shigeru, Mamiya, Takayoshi, Sakamaki, Hirotake, Nabeshima, Toshitaka, Ebihara, Shizufumi. 2009. Usp46 is a quantitative trait gene regulating mouse immobile behavior in the tail suspension and forced swimming tests. In Nature genetics, 41, 688-95. doi:10.1038/ng.344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19465912/
4. Zhang, Wei, Tian, Qing-Bao, Li, Qing-Kai, Liu, Dian-Wu, Wang, Ming-Wei. 2011. Lysine 92 amino acid residue of USP46, a gene associated with 'behavioral despair' in mice, influences the deubiquitinating enzyme activity. In PloS one, 6, e26297. doi:10.1371/journal.pone.0026297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22043315/
5. Boo, Young Jun, Park, Chun Il, Kim, Hae Won, Kim, Se Joo, Kang, Jee In. 2019. Possible Association of the Ubiquitin-Specific Peptidase 46 Gene (USP46) with Affective Temperamental Traits in Healthy Korean Volunteers. In Psychiatry investigation, 16, 87-92. doi:10.30773/pi.2018.10.02. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30605993/
6. Qiu, Yumin, Huang, Dan, Sheng, Yanling, Yin, Xiangbao, Yan, Jinlong. 2021. Deubiquitinating enzyme USP46 suppresses the progression of hepatocellular carcinoma by stabilizing MST1. In Experimental cell research, 405, 112646. doi:10.1016/j.yexcr.2021.112646. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34029571/
7. Wen, Minghua, Xu, Hongyan, Peng, Hong, Yang, Wenlong, Yan, Jinlong. 2022. MiR-27a-3p targets USP46 to inhibit the cell proliferation of hepatocellular carcinoma. In Chemical biology & drug design, 100, 280-289. doi:10.1111/cbdd.14063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35637630/
8. Jiménez-Jiménez, Félix Javier, Alonso-Navarro, Hortensia, García-Martín, Elena, Pastor, Pau, Agúndez, José A G. 2021. Genomic Markers for Essential Tremor. In Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 14, . doi:10.3390/ph14060516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34072005/
9. Wang, Wei, Chen, Meng, Xu, Hailing, Zhou, Suna, Yang, Haihua. 2020. USP46 Inhibits Cell Proliferation in Lung Cancer through PHLPP1/AKT Pathway. In BioMed research international, 2020, 2509529. doi:10.1155/2020/2509529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33029497/
10. Ke, Longzhu, Jia, Zhaoyang, Gao, Wei, Luo, Li. 2022. Ubiquitin specific protease 46 potentiates triple negative breast cancer development by stabilizing PGAM1-mediated glycolysis. In Cell biology international, 47, 41-51. doi:10.1002/cbin.11937. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36335636/
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