CYP4B1,也称为细胞色素P450 4B1,是一种哺乳动物细胞色素P450单加氧酶。CYP4B1能够激活广泛的异生物,如它的标志性底物4-ipomeanol,导致组织特异性毒性。与其他CYP4家族成员类似,CYP4B1具有羟基化脂肪酸和脂肪醇的能力。最近解开的天然兔CYP4B1和p.E310A变异体的晶体结构,为CYP4B1在异生物和内生物代谢中的神秘作用以及其异常的血红素结合特性提供了结构见解[1]。
重要的是,由于CYP4B1主要在肺等肝外组织中表达,因此它在肝P450催化的I期药物代谢中并不起主要作用。此外,由于进化上高度保守的脯氨酸427被丝氨酸取代,尚未观察到人CYP4B1的催化活性[1]。尽管如此,CYP4B1的表达模式与多种癌症相关,并据报道在人类酶中具有潜在的癌症发展作用。因此,CYP4B1在癌症发展中的潜在作用引起了广泛关注[2]。
据报道,CYP4B1基因的多种单核苷酸多态性(SNPs)与中国人胃癌的易感性相关。例如,rs2297810和rs2297809多态性在所有遗传模型下与GC风险没有显著关联。然而,对于rs4646491,携带TC基因型的个体比携带CC基因型的个体患GC的风险高1.40倍(OR = 1.40; 95% CI = 1.13-1.74; p = 0.002)。此外,研究发现CYP4B1-rs4646491与GC风险显著相关,可能是GC的风险因素[3]。
CYP4B1在骨关节炎(OA)中的作用也得到了研究。通过生物信息学分析,研究者发现CYP4B1是与OA相关的特征基因之一。OA样本被分为两个亚型,CYP4B1在亚型2中高度表达,在亚型1中表达较低。这些发现表明CYP4B1可能在OA的发病机制中发挥作用[4]。
在肺癌中,CYP4B1的表达与患者的预后相关。研究发现,与正常对照相比,LUAD患者的CYP4B1表达显著降低。此外,低CYP4B1表达与LUAD患者的总生存期和复发无病生存期较短相关。这些结果表明CYP4B1可能是LUAD的一个有价值的独立预后生物标志物和潜在的治疗靶点[5]。
CYP4B1的SNPs与乳腺癌风险也有关。研究发现,CYP4B1 rs2297813 G/T多态性在BMI ≤ 24 kg/m2的女性中增加了乳腺癌的风险。此外,CYP4B1 rs3766197 C/T多态性与更高风险(III/IV期)的BC相关。这些发现表明CYP4B1 SNPs与BC风险相关,尤其是在特定人群中的风险增加[6]。
综上所述,CYP4B1在多种疾病中发挥重要作用,包括胃癌、骨关节炎、肺癌和乳腺癌。CYP4B1的表达模式和SNPs与这些疾病的易感性和预后相关。此外,CYP4B1在癌症治疗中的潜在应用也引起了广泛关注,如自杀基因疗法。未来,进一步研究CYP4B1的生物学功能和疾病发生机制,将为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Röder, Annika, Hüsken, Saskia, Hutter, Michael C, Wiek, Constanze, Girhard, Marco. 2023. Spotlight on CYP4B1. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms24032038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36768362/
2. Lim, Sym, Alshagga, M, Ong, C E, Chieng, J Y, Pan, Y. 2020. Cytochrome P450 4B1 (CYP4B1) as a target in cancer treatment. In Human & experimental toxicology, 39, 785-796. doi:10.1177/0960327120905959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32054340/
3. Yu, Shuyong, Chen, Zhuang, Cheng, Jiajia, Zhong, Ping, Song, Jian. 2022. Case-control study on CYP4B1 gene polymorphism and susceptibility to gastric cancer in the chinese Han population. In BMC medical genomics, 15, 223. doi:10.1186/s12920-022-01367-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36307788/
4. Yang, Ling, Yu, Xueyuan, Liu, Meng, Cao, Yang. 2023. A comprehensive analysis of biomarkers associated with synovitis and chondrocyte apoptosis in osteoarthritis. In Frontiers in immunology, 14, 1149686. doi:10.3389/fimmu.2023.1149686. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37545537/
5. Hiratsuka, Masahiro, Nozawa, Hisayoshi, Konno, Yumiko, Konno, Shoetsu, Mizugaki, Michinao. . Human CYP4B1 gene in the japanese population analyzed by denaturing HPLC. In Drug metabolism and pharmacokinetics, 19, 114-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15499177/
6. Liu, Xiaoling, Jia, Yichen, Shi, Changyuan, Wei, Anjie, Wang, Dan. 2021. CYP4B1 is a prognostic biomarker and potential therapeutic target in lung adenocarcinoma. In PloS one, 16, e0247020. doi:10.1371/journal.pone.0247020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33592039/