ROCK2,也称为Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶2,是一种重要的细胞内信号分子。ROCK2属于Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶家族,参与多种生物学过程,包括细胞骨架的重塑、细胞粘附、细胞迁移、细胞增殖和存活等。ROCK2在多种疾病中发挥重要作用,包括慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、心脏重塑、胃癌、膀胱过度活动症、糖尿病肾病、阿尔茨海默病和肝细胞癌等。
在cGVHD中,ROCK2是关键的免疫调节因子,它通过调节Th17/Treg细胞平衡和促进成纤维细胞活化来影响免疫反应和纤维化过程。选择性抑制ROCK2可以改善cGVHD患者的症状,并提高生活质量。在临床试验中,ROCK2抑制剂belumosudil表现出良好的疗效和安全性,为治疗cGVHD提供了新的思路[1][2]。
在心脏重塑中,ROCK2通过NAT10介导的RNA ac4C修饰来调节基因表达,影响心脏重塑过程。NAT10可以增强CD47和ROCK2转录本的稳定性和翻译效率,从而促进心肌细胞肥大和成纤维细胞活化。抑制NAT10可以减少心脏重塑,并改善心脏功能[3]。
在胃癌中,circCUL2可以通过结合miR-142-3p来调节ROCK2的表达,进而影响胃癌的恶性和顺铂耐药性。circCUL2作为肿瘤抑制因子,可以抑制胃癌的恶性和顺铂耐药性[4]。
在膀胱过度活动症中,ROCK2基因的基因多态性与OAB症状的严重程度相关。ROCK2基因的基因多态性可能会影响ROCK2的表达,进而影响膀胱的收缩-舒张功能[5]。
在糖尿病肾病中,ROCK2是关键的代谢调节因子,它通过抑制PPARα的表达来调节脂肪酸氧化和线粒体能量代谢,进而影响足细胞的凋亡和糖尿病肾病的发生发展。抑制ROCK2可以改善糖尿病肾病[6]。
在阿尔茨海默病中,ROCK2的基因敲低可以改善小鼠的认知功能,并抑制神经元凋亡。ROCK2基因敲低可以促进线粒体的融合,并抑制线粒体的分裂,从而改善阿尔茨海默病小鼠的神经元功能和认知功能[7]。
在肿瘤血管生成中,ROCK2参与了肿瘤血管的异常形成。在肿瘤中,肿瘤周细胞的ROCK2表达升高,导致血管周细胞收缩性增强,进而影响肿瘤血管的形态和功能。抑制ROCK2可以改善肿瘤血管的形态和功能,并提高抗肿瘤药物的疗效[8]。
在肝细胞癌中,ROCK2的基因多态性和表达水平与肝细胞癌的易感性和预后相关。ROCK2基因的rs9808232位点基因多态性与肝细胞癌的易感性相关,AC和CC基因型可能是肝细胞癌的风险因素。ROCK2基因的高表达与肝细胞癌患者的预后不良相关[9]。
在自闭症谱系障碍中,ROCK2基因的表达水平降低。ROCK2基因表达水平的降低可能与自闭症谱系障碍的发生发展相关,ROCK2基因可能作为自闭症谱系障碍的潜在生物标志物和治疗靶点[10]。
综上所述,ROCK2是一种重要的细胞内信号分子,参与多种生物学过程,包括细胞骨架的重塑、细胞粘附、细胞迁移、细胞增殖和存活等。ROCK2在多种疾病中发挥重要作用,包括慢性移植物抗宿主病、心脏重塑、胃癌、膀胱过度活动症、糖尿病肾病、阿尔茨海默病、肝细胞癌和自闭症谱系障碍等。ROCK2的研究有助于深入理解ROCK2在疾病发生发展中的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Zanin-Zhorov, Alexandra, Blazar, Bruce R. 2021. ROCK2, a critical regulator of immune modulation and fibrosis has emerged as a therapeutic target in chronic graft-versus-host disease. In Clinical immunology (Orlando, Fla.), 230, 108823. doi:10.1016/j.clim.2021.108823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34400321/
2. Jagasia, Madan, Lazaryan, Aleksandr, Bachier, Carlos R, Blazar, Bruce R, Lee, Stephanie J. 2021. ROCK2 Inhibition With Belumosudil (KD025) for the Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease. In Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 39, 1888-1898. doi:10.1200/JCO.20.02754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33877856/
3. Shi, Jing, Yang, Chuanxi, Zhang, Jing, Chen, Lianmin, Kong, Xiangqing. 2023. NAT10 Is Involved in Cardiac Remodeling Through ac4C-Mediated Transcriptomic Regulation. In Circulation research, 133, 989-1002. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.322244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37955115/
4. Peng, Lei, Sang, Huaiming, Wei, Shuchun, Dang, Yini, Zhang, Guoxin. 2020. circCUL2 regulates gastric cancer malignant transformation and cisplatin resistance by modulating autophagy activation via miR-142-3p/ROCK2. In Molecular cancer, 19, 156. doi:10.1186/s12943-020-01270-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33153478/
5. Fırat, Elif, Aybek, Zafer, Akgün, Şakir, Akça, Hakan, Aybek, Hülya. 2019. Relation of ADRB3, GEF, ROCK2 gene polymorphisms to clinical findings in overactive bladder. In World journal of urology, 38, 2571-2575. doi:10.1007/s00345-019-03046-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31802204/
6. Matoba, Keiichiro, Takeda, Yusuke, Nagai, Yosuke, Utsunomiya, Kazunori, Nishimura, Rimei. 2022. ROCK2-induced metabolic rewiring in diabetic podocytopathy. In Communications biology, 5, 341. doi:10.1038/s42003-022-03300-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35396346/
7. Guo, Minfang, Zhang, Huiyu, Zhang, Peijun, Yu, Jiezhong, Ma, Cungen. . [Knock-down of ROCK2 gene improves cognitive function and reduces neuronal apoptosis in AD mice by promoting mitochondrial fusion and inhibiting its division]. In Xi bao yu fen zi mian yi xue za zhi = Chinese journal of cellular and molecular immunology, 39, 701-707. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37515336/
8. Meng, Ya-Ming, Jiang, Xue, Zhao, Xinbao, Liu, Chao, Wong, Ping-Pui. 2021. Hexokinase 2-driven glycolysis in pericytes activates their contractility leading to tumor blood vessel abnormalities. In Nature communications, 12, 6011. doi:10.1038/s41467-021-26259-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34650057/
9. Qin, Lifeng, Liu, Xin, Lan, Li'na, Lv, Xiaoping. 2022. ROCK2 Polymorphism and Expression Contribute to Increased Susceptibility and Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. In International journal of general medicine, 15, 1295-1306. doi:10.2147/IJGM.S343968. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35173468/
10. Kalınlı, E Merve, Akbas, Etem, Yolal Ertural, Duygu, Gunes, Serkan. 2024. Investigation of RhoA, ROCK1, and ROCK2 Gene Expressions in Autism Spectrum Disorders. In Cureus, 16, e74810. doi:10.7759/cureus.74810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39737255/