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Smad6-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
SMAD family member 6
基因别称
Madh6，b2b390Clo
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_008542 | Ensembl: ENSMUST00000041029
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~1.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1336883Homozygotes for a targeted null mutation exhibit hyperplasia of cardiac valves, septation defects, and usually, postnatal lethality. Survivors develop aortic ossification and hypertension as adults.
Smad6，也称为Small mothers against decapentaplegic 6，是一种重要的细胞内信号传导蛋白。Smad6属于Smad蛋白家族，是转化生长因子-β（TGF-β）信号通路中的关键成员。TGF-β信号通路在细胞增殖、分化、迁移、凋亡以及免疫调节等多种生物学过程中发挥着重要作用。Smad6作为一种抑制性Smad蛋白，主要通过与受体激活型Smad（R-Smad）结合，抑制TGF-β信号通路的下游信号传导。此外，Smad6还可以通过与其他信号通路相互作用，影响细胞的生物学功能。
多篇研究论文揭示了Smad6在多种疾病中的作用。例如，Bian等人（2023）研究发现，在肺纤维化过程中，肺内皮细胞中的FOXFI转录因子表达下调，导致胶原沉积增加、肺炎症加重和R-Ras信号传导受损[1]。该研究还发现，FOXFI通过直接转录激活Rras基因启动子，抑制TNFα和CCL2的表达。进一步研究发现，过表达FOXFI或通过纳米颗粒递送FOXFI cDNA可以减轻小鼠肺纤维化。因此，Smad6在肺纤维化中发挥着重要作用。
Bruno等人（2021）通过全外显子测序发现，SMAD6基因的突变与智力障碍/自闭症谱系障碍相关[2]。该研究对60例智力障碍/自闭症谱系障碍患者进行了全外显子测序，发现8个已知与智力障碍/自闭症谱系障碍相关的基因存在致病性变异，包括SYNGAP1、SMAD6等。此外，该研究还发现4个新候选ASD/ID基因存在新发破坏性变异。这些发现表明，Smad6在神经发育过程中发挥着重要作用，其突变可能导致智力障碍/自闭症谱系障碍等疾病。
Gharahkhani等人（2021）通过对34,179例青光眼患者和349,321例对照者进行全基因组关联研究，发现SMAD6基因与原发性开角型青光眼（POAG）的发病风险相关[3]。该研究共鉴定出127个POAG风险位点，其中SMAD6基因是其中一个风险基因。这些发现表明，Smad6在青光眼的发病机制中发挥着重要作用。
Tan等人（2012）研究发现，SMAD6基因的非同义突变与先天性心血管畸形相关[4]。该研究对90例先天性心血管畸形患者的BMP信号通路基因进行了测序，发现SMAD6基因的MAD同源2结构域存在一个非同义突变（p.C484F），该突变可能导致SMAD6抑制BMP信号传导的能力降低。此外，该研究还发现另外两个SMAD6基因的非同义突变（p.P415L和p.A325T）也与先天性心血管畸形相关。这些发现表明，Smad6在心血管发育过程中发挥着重要作用，其突变可能导致先天性心血管畸形。
Wang等人（2000）研究发现，SMAD6和SMAD7基因的突变与人类卵巢癌的发生发展可能无关[5]。该研究对30例人类卵巢癌和4个卵巢癌细胞系进行了PCR-SSCP分析，发现12例（35.3%）SMAD6基因内含子2存在多态性，8例（23.5%）SMAD7基因第208位密码子存在多态性。然而，这些多态性并未导致氨基酸替换，因此认为SMAD6和SMAD7基因的突变与人类卵巢癌的发生发展无关。
Cai等人（2023）研究发现，神经酰胺合成酶3（CerS3）通过激活SMAD6基因，参与肝癌细胞的增殖、侵袭和转移[6]。该研究对159对肝细胞癌（HCC）组织和邻近非肿瘤组织进行了免疫组化、蛋白印迹和实时PCR检测，发现CerS3在HCC组织中的表达水平升高。进一步研究发现，CerS3过表达与HCC患者的预后不良相关。此外，RNA测序结果显示，SMAD6基因作为致癌基因，可以促进HCC转移。这些发现表明，Smad6在肝癌的发生发展中发挥着重要作用。
Chen等人（2024）研究发现，SMAD6基因在膀胱癌的预后和药物敏感性中发挥着重要作用[7]。该研究通过对TCGA-BLCA样本进行无监督聚类分析，发现SMAD6基因是导致膀胱癌亚型差异的关键基因。进一步研究发现，SMAD6基因可以抑制膀胱癌细胞增殖和迁移，从而影响膀胱癌患者的预后。这些发现表明，Smad6在膀胱癌的发生发展中发挥着重要作用，有望成为膀胱癌治疗的新靶点。
Ackah等人（2023）研究发现，SMAD6基因与主动脉瓣疾病的发病风险相关[8]。该研究综述了主动脉瓣疾病的遗传学研究进展，发现SMAD6基因是双叶主动脉瓣（BAV）和钙化主动脉瓣疾病（CAVD）的发病风险基因之一。这些发现表明，Smad6在心血管系统中发挥着重要作用，其突变可能导致主动脉瓣疾病。
Wu等人（2019）研究发现，SMAD6基因型可以预测非综合征性颅缝早闭患者的神经发育状况[9]。该研究对28例非综合征性颅缝早闭患者进行了神经发育评估，发现SMAD6基因突变患者比非SMAD6基因突变患者表现出更差的数学能力、操作智商、全量表智商和运动协调能力。这些发现表明，Smad6在颅缝早闭患者的神经发育中发挥着重要作用，其基因型可能影响患者的神经发育状况。
Ruter等人（2021）研究发现，SMAD6基因在血管内皮细胞的血流反应中发挥着重要作用[10]。该研究发现，SMAD6基因对于内皮细胞维持血管稳态至关重要。SMAD6基因缺失会导致内皮细胞屏障功能受损，增殖相关基因上调，连接相关基因下调。此外，SMAD6基因还可以上调血管原钙黏蛋白PCDH12的表达，从而影响内皮细胞的血流反应。这些发现表明，Smad6在血管内皮细胞的血流反应中发挥着重要作用，其功能缺失可能导致血管疾病的发生。
综上所述，Smad6作为一种重要的细胞内信号传导蛋白，在多种生物学过程中发挥着重要作用。Smad6在肺纤维化、智力障碍/自闭症谱系障碍、青光眼、先天性心血管畸形、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、主动脉瓣疾病以及颅缝早闭等多种疾病的发生发展中发挥着重要作用。因此，Smad6有望成为这些疾病治疗的新靶点。
参考文献：
1. Bian, Fenghua, Lan, Ying-Wei, Zhao, Shuyang, Kalinichenko, Vladimir V, Kalin, Tanya V. 2023. Lung endothelial cells regulate pulmonary fibrosis through FOXF1/R-Ras signaling. In Nature communications, 14, 2560. doi:10.1038/s41467-023-38177-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37137915/
2. Bruno, Lucia Pia, Doddato, Gabriella, Valentino, Floriana, Renieri, Alessandra, Ariani, Francesca. 2021. New Candidates for Autism/Intellectual Disability Identified by Whole-Exome Sequencing. In International journal of molecular sciences, 22, . doi:10.3390/ijms222413439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34948243/
3. Gharahkhani, Puya, Jorgenson, Eric, Hysi, Pirro, MacGregor, Stuart, Wiggs, Janey L. 2021. Genome-wide meta-analysis identifies 127 open-angle glaucoma loci with consistent effect across ancestries. In Nature communications, 12, 1258. doi:10.1038/s41467-020-20851-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33627673/
4. Tan, Huay L, Glen, Elise, Töpf, Ana, Goodship, Judith A, Keavney, Bernard D. 2012. Nonsynonymous variants in the SMAD6 gene predispose to congenital cardiovascular malformation. In Human mutation, 33, 720-7. doi:10.1002/humu.22030. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22275001/
5. Wang, D, Kanuma, T, Mizumuma, H, Ibuki, Y, Takenoshita, S. . Mutation analysis of the Smad6 and Smad7 gene in human ovarian cancers. In International journal of oncology, 17, 1087-91. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11078792/
6. Cai, Jinzhong, Liu, Yuqi, Li, Qiyang, Li, Yong, Chen, Xianxian. . Ceramide synthase 3 affects invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma via the SMAD6 gene. In Zhong nan da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Central South University. Medical sciences, 47, 588-599. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35753729/
7. Chen, Ziang, Ou, Yuxi, Ye, Fangdie, Jiang, Haowen, Liu, Shenghua. 2024. Machine learning identifies the role of SMAD6 in the prognosis and drug susceptibility in bladder cancer. In Journal of cancer research and clinical oncology, 150, 264. doi:10.1007/s00432-024-05798-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38767747/
8. Ackah, Ruth L, Yasuhara, Jun, Garg, Vidu. 2023. Genetics of aortic valve disease. In Current opinion in cardiology, 38, 169-178. doi:10.1097/HCO.0000000000001028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36789772/
9. Wu, Robin T, Timberlake, Andrew T, Abraham, Paul F, Alperovich, Michael A, Persing, John A. . SMAD6 Genotype Predicts Neurodevelopment in Nonsyndromic Craniosynostosis. In Plastic and reconstructive surgery, 145, 117e-125e. doi:10.1097/PRS.0000000000006319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592950/
10. Ruter, Dana L, Liu, Ziqing, Ngo, Kimlynn M, Kidder, Elise J, Bautch, Victoria L. 2021. SMAD6 transduces endothelial cell flow responses required for blood vessel homeostasis. In Angiogenesis, 24, 387-398. doi:10.1007/s10456-021-09777-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33779885/
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