Gsta4-KO 基因敲除小鼠

GSTA4，即谷胱甘肽转移酶α4，是谷胱甘肽转移酶家族中的一员，该家族在哺乳动物中包括胞浆型、线粒体型和微粒体型。谷胱甘肽转移酶主要功能是解毒亲电性外来物质，如化学致癌物、环境污染物和抗肿瘤药物，同时它们还能够使内源性α,β-不饱和醛、醌、环氧化物和过氧化氢等在氧化应激过程中形成的次级代谢物失活。这些酶还参与白三烯、前列腺素、睾酮和孕酮的生物合成，以及酪氨酸的降解。谷胱甘肽转移酶还能够与谷胱甘肽结合信号分子15-脱氧-Δ(12,14)-前列腺素J2 (15d-PGJ2) 和 4-羟基壬烯醛，从而拮抗由过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 和核因子-红细胞2 p45相关因子2 (Nrf2) 转录激活的基因表达。通过代谢15d-PGJ2，GST可能增强由核因子κB (NF-κB) 驱动的基因表达。胞浆型人类GST表现出遗传多态性，这种变异可以增加对致癌和炎症性疾病的易感性[1]。人类MAPEG（微粒体型谷胱甘肽转移酶）中的多态性会导致肺功能的改变，增加心肌梗死和中风的风险。靶向破坏小鼠基因的研究表明，胞浆型GST同工酶具有广泛的细胞保护作用，而MAPEG蛋白具有促炎症活性。此外，敲除小鼠GSTA4和GSTZ1导致α、μ和π类转移酶的表达上调，这一观察结果表明它们是响应内源性化学信号，如4-羟基壬烯醛和酪氨酸降解产物的适应性机制的一部分。与这一假设一致的是，胞浆型GST和MAPEG基因的启动子含有抗氧化反应元件，当暴露于迈克尔反应受体和氧化应激时，它们通过转录激活[1]。

GSTA4在动物模型中的研究显示其在解毒和炎症反应中发挥重要作用。例如，在雌性小鼠中，GSTA4通过去除内耳中的4-羟基壬烯醛（4-HNE）来减少顺铂的耳毒性。在顺铂治疗下，Gsta4的缺失导致雌性小鼠的听力损失比雄性小鼠更为严重。顺铂刺激GSTA4在雌性野生型小鼠的内耳中的活性，而在雄性野生型小鼠中则没有这种效果。在雌性Gsta4-/-小鼠中，顺铂治疗导致耳蜗神经元中4-HNE水平升高，与雄性Gsta4-/-小鼠相比[2]。此外，在雄性小鼠中敲除Gsta4基因会导致乙醇饮食后肝蛋白羰基化模式的改变和炎症加剧。慢性乙醇摄入显著增加了肝蛋白的4-HNE加成和蛋白羰基化，包括核糖体蛋白的羰基化。乙醇摄入还会导致脂肪变性并增加血清丙氨酸氨基转移酶水平。在野生型小鼠中，乙醇浸润导致肝脏B细胞、T细胞和中性粒细胞的浸润以及促炎细胞因子肿瘤坏死因子α和干扰素γ的mRNA表达适度增加。然而，乙醇暴饮增加了GSTA4-/-小鼠的肝坏死、肝细胞增殖以及TNFα mRNA的表达[3]。

GSTA4的基因多态性与人类疾病的风险有关。例如，GSTA4基因多态性与中国东南部人群肺癌风险降低相关。在对500例肺癌患者和517名无癌对照的研究中，发现GSTA4基因的-1718位点的基因型和等位基因频率分布存在显著差异。与GSTA4 -1718TT基因型相比，TA + AA基因型的个体肺癌风险显著降低。虽然病例和对照组在+5034和+13984位点没有发现统计学差异，但对于携带-1718TA、+5034GG和+13984CT基因型的个体，肺癌风险显著降低，尤其是对于吸烟量≤25包年的吸烟者[4]。此外，GSTA4的遗传多态性与人类非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的易感性有关。通过小鼠的两阶段皮肤致癌模型，发现GSTA4是位于Psl1位点的候选肿瘤促进易感性基因。在人类NMSC病例对照研究中，发现三个SNP与NMSC风险独立相关，其中两个与NMSC风险增加相关，第三个与NMSC风险降低相关[5]。

综上所述，GSTA4在解毒、炎症反应和疾病易感性中发挥重要作用。GSTA4通过代谢4-HNE等毒性脂质过氧化产物来保护细胞免受氧化应激的损害。GSTA4的基因多态性与多种疾病的风险相关，包括肺癌和非黑色素瘤皮肤癌。进一步研究GSTA4的功能和作用机制，有助于深入理解其在疾病发生和发展中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。