智鼠故事 
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Cul9-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
cullin 9
基因别称
1810035I07Rik，Cul-9，Parc，mKIAA0708
染色体号
Chr 17 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001081335 | Ensembl: ENSMUST00000182485
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~8
敲除长度
~4.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1925559Mice homozygous for a knock-out allele exhibit decreased body weight, increased incidence of tumors, and decreased cellular sensitivity to radiation-induced apoptosis.
CUL9（Cullin 9）是一种编码细胞质定位的假想E3连接酶的基因。CUL9的缺失会导致多器官的自发肿瘤形成，但其细胞和分子机制尚不清楚。研究表明，CUL9的缺失会导致细胞核形态异常、DNA损伤增加和非整倍体。此外，CUL9的敲低可以挽救CUL7或OBSL1缺失细胞中的微管和有丝分裂缺陷。CUL9促进survivin的泛素化降解，并被CUL7抑制。CUL7的缺失会降低survivin水平，而survivin的过表达可以挽救CUL7缺失引起的缺陷。因此，CUL9在维持微管和基因组完整性、正常发育和肿瘤抑制中发挥着重要作用[1]。
CUL9在肿瘤抑制中也发挥着重要作用。研究表明，CUL9的缺失会导致自发肿瘤形成、加速淋巴瘤发生和使小鼠对致癌作用敏感。CUL9-p53双突变小鼠表现出与p53单突变小鼠相似的肿瘤表型，表明CUL9在肿瘤抑制中的作用很大程度上是通过p53介导的。CUL9的缺失对细胞周期进展没有显著影响，但会减弱DNA损伤诱导的细胞凋亡。过表达野生型CUL9，而不是p53结合位点缺失的点突变CUL9，可以促进细胞凋亡。因此，CUL9是一种潜在的p53激活的细胞质E3连接酶[2]。
CUL9在神经发生中也发挥着重要作用。研究表明，CUL9的缺失或耗竭会导致神经花环形成异常，这是早期神经化的体外模型。通过在人多能干细胞（hPSCs）和神经祖细胞（hNPCs）中应用质谱分析方法，确定了APC/C的几个亚基作为潜在的CUL9相互作用蛋白。FZR1的敲低导致CUL9蛋白水平显著增加，但CUL9似乎不影响APC/C亚基和适配蛋白的蛋白丰度，也不改变细胞周期进程。CUL9敲除hPSCs和hNPCs的定量蛋白质组学分析发现，代谢、泛素降解和转录调控途径的蛋白质网络在hPSCs中受到CUL9缺失的干扰。在任一细胞类型中，都没有检测到氧消耗率或ATP产量的显著变化。这些结果表明，CUL9可能在不同的细胞类型中具有独特的功能，并且补偿机制可能有助于解释CUL9底物的识别困难[3]。
CUL9在急性髓细胞性白血病（AML）中发挥着重要作用。研究表明，AML患者细胞中CUL9的缺失与p53功能丧失、KLF4和CEBPA蛋白水平降低有关。p53失活与核输出蛋白XPO1/CRM1水平升高以及p53抑制剂MDM2和CUL9/PARC在细胞质中增加有关。恢复p53功能可以诱导AML细胞的CEBPA基因表达、髓系分化和细胞周期阻滞。因此，p53-KLF4-CEBPA轴在AML中失调，但可以通过常规化疗和新型的p53激活治疗来功能性恢复[4]。
CUL9在结直肠癌（CRC）中也发挥着重要作用。研究表明，CUL9在CRC组织中表达升高，与CRC患者的临床参数相关。CUL9是CRC患者不良生存预后的显著预测因子。CUL9的遗传改变与CRC的突变景观和错义突变的流行有关。免疫亚型和肿瘤免疫微环境分析强调了CUL家族基因与CRC中免疫过程的复杂相互作用。在CRC细胞系中的实验验证表明，CUL7和CUL9在促进CRC生长中具有功能性意义，进一步巩固了它们作为潜在治疗靶点的角色[5]。
CUL9在牛奶中具有潜在的抑制作用。研究表明，CUL9是牛奶中脂解过程的潜在抑制剂。因此，CUL9可能在未来管理牛奶脂解的工具中被考虑为生物标志物[6]。
CUL9在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中也发挥着重要作用。研究表明，CUL9在EAE诱导的正常饮食小鼠和肥胖小鼠的脑组织中表达上调。因此，CUL9可能在EAE的发病机制中发挥重要作用[7]。
CUL9在结直肠癌细胞中的表达下调，并且与结直肠癌的进展和转移有关。研究表明，CUL9在结直肠癌细胞中的表达下调，与结直肠癌的进展和转移有关。因此，CUL9可能作为结直肠癌的潜在治疗靶点[8]。
CUL9在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中也发挥着重要作用。研究表明，CUL9在HNSCC患者中表达下调，与HNSCC患者的临床病理特征和总生存率相关。CUL9可能通过调节肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和免疫调节剂参与肿瘤特异性免疫反应。此外，CUL9可以促进HNSCC细胞的增殖和迁移。因此，CUL9可能作为HNSCC患者的潜在独立生物标志物[9]。
综上所述，CUL9在维持微管和基因组完整性、正常发育和肿瘤抑制中发挥着重要作用。CUL9在多种疾病中发挥重要作用，包括AML、CRC和HNSCC。CUL9可能作为这些疾病的潜在治疗靶点。此外，CUL9还具有独立的染色质调控功能，影响基因表达和干细胞的多能性维持。CUL9的研究有助于深入理解RNA表观遗传修饰的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Li, Zhijun, Pei, Xin-Hai, Yan, Jun, Whitehurst, Angelique W, Xiong, Yue. 2014. CUL9 mediates the functions of the 3M complex and ubiquitylates survivin to maintain genome integrity. In Molecular cell, 54, 805-19. doi:10.1016/j.molcel.2014.03.046. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24793696/
2. Pei, Xin-Hai, Bai, Feng, Li, Zhijun, Jin, Ran, Xiong, Yue. 2011. Cytoplasmic CUL9/PARC ubiquitin ligase is a tumor suppressor and promotes p53-dependent apoptosis. In Cancer research, 71, 2969-77. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-4300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21487039/
3. Ortolano, Natalya A, Romero-Morales, Alejandra I, Rasmussen, Megan L, Pruett-Miller, Shondra M, Gama, Vivian. 2021. A proteomics approach for the identification of cullin-9 (CUL9) related signaling pathways in induced pluripotent stem cell models. In PloS one, 16, e0248000. doi:10.1371/journal.pone.0248000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33705438/
4. Seipel, Katja, Marques, Miguel Teixera, Bozzini, Marie-Ange, Mueller, Beatrice U, Pabst, Thomas. 2015. Inactivation of the p53-KLF4-CEBPA Axis in Acute Myeloid Leukemia. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 22, 746-56. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26408402/
5. Zhang, Linsen, Hua, Mingtao, Wang, Ying, Sun, Aiqian. 2024. Comprehensive analysis of the Cullin family of genes reveals that CUL7 and CUL9 are the significant prognostic biomarkers in colorectal cancer. In American journal of translational research, 16, 1907-1924. doi:10.62347/CHIB8915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883340/
6. Delosière, M, Bernard, L, Hurtaud, C, Bonnet, M, Cebo, C. 2023. Protein signatures of spontaneous lipolysis and lipoprotein lipase activity in cow's milk. In Journal of proteomics, 285, 104951. doi:10.1016/j.jprot.2023.104951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37321301/
7. Hasan, Mahbub, Seo, Ji-Eun, Rahaman, Khandoker Asiqur, Park, Won Sang, Kwon, Oh-Seung. 2016. Novel genes in brain tissues of EAE-induced normal and obese mice: Upregulation of metal ion-binding protein genes in obese-EAE mice. In Neuroscience, 343, 322-336. doi:10.1016/j.neuroscience.2016.12.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27956064/
8. Türk, Seyhan, Yılmaz, Ayşegül, Safari Baesmat, Ayriana, Ucar, Gulberk, Türk, Can. 2023. The probiotic-induced disregulation of immune-related genes in colon cells and relation with colorectal cancer. In Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, France), 69, 37-45. doi:10.14715/cmb/2023.69.4.6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37329550/
9. Xu, Bingqing, Wang, Ruohuang, Zhang, Jisheng, Du, Xiaoyun, Jiang, Yan. . Bioinformatics analysis of CUL2/4A/9 and its function in head and neck squamous cell carcinoma. In Endokrynologia Polska, 74, 315-330. doi:10.5603/EP.a2023.0029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37695034/
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