Lrg1-KO 基因敲除小鼠

LRG1（Leucine-rich alpha-2 glycoprotein 1）是一种分泌性糖蛋白，主要由肝细胞和中性粒细胞表达。LRG1在生理和病理状态下发挥着多种功能，包括血管生成、免疫调节和组织完整性维持。LRG1与多种疾病的发生和发展密切相关，包括癌症、糖尿病、心血管疾病、神经疾病和炎症性疾病。

在心肌梗死（MI）后，炎症的解决和心脏修复的启动需要及时激活修复信号。组蛋白乳酸化是一种新的表观遗传修饰，可以赋予巨噬细胞稳态基因表达特征，并通过转录调控发挥作用。研究发现，组蛋白乳酸化在MI后早期和远期诱导单核细胞中的修复基因表达。单细胞转录组数据表明，在心脏招募之前，骨髓和循环单核细胞中的修复基因在MI后早期和远期被激活。Western blotting和免疫荧光染色揭示了MI后早期单核-巨噬细胞中组蛋白乳酸化水平的增加，包括之前发现的组蛋白H3K18乳酸化。通过联合CUT&Tag和RNA测序分析，确定了LRG1、Vegf-a和IL-10作为组蛋白H3K18乳酸化靶基因。通过染色质免疫沉淀-qPCR和逆转录-qPCR证实了这些靶基因在MI后修饰和表达水平的增加。研究结果表明，组蛋白乳酸化通过促进修复基因转录来调节单核-巨噬细胞的抗炎和促血管生成双重活性，并证实了组蛋白乳酸化有利于修复环境并改善MI后心脏功能。此外，还探讨了单核细胞组蛋白乳酸化在再灌注MI中的潜在积极作用。机制上，提供了新的证据，表明MI早期单核细胞发生代谢重编程，并证明糖酵解的失调和MCT1（单羧酸转运蛋白1）介导的乳酸转运促进组蛋白乳酸化。最后，揭示了IL-1β依赖的GCN5（一般控制非抑制因子5）招募对组蛋白H3K18乳酸化的催化作用，并阐明了其在MI后单核细胞组蛋白乳酸化和下游修复基因表达调控中的潜在作用。组蛋白乳酸化促进单核细胞中修复转录反应的早期远程激活，这对于建立免疫稳态和及时激活MI后心脏修复过程至关重要[1]。

LRG1在多种疾病的发生和发展中发挥着重要作用。LRG1是一种分泌性糖蛋白，主要由肝细胞和中性粒细胞表达。LRG1在生理和病理状态下发挥着多种功能，包括血管生成、免疫调节和组织完整性维持。LRG1与多种疾病的发生和发展密切相关，包括癌症、糖尿病、心血管疾病、神经疾病和炎症性疾病。LRG1在生理和病理状态下发挥着多种功能，包括血管生成、免疫调节和组织完整性维持。LRG1在生理和病理状态下发挥着多种功能，包括血管生成、免疫调节和组织完整性维持。LRG1在生理和病理状态下发挥着多种功能，包括血管生成、免疫调节和组织完整性维持[2]。

LRG1在缺氧条件下促进心肌细胞凋亡和自噬，通过调节缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）。研究发现，LRG1蛋白水平在缺氧的H9c2细胞中增加，细胞活性降低，凋亡和自噬被促进；下调LRG1显著增强了细胞活力，但抑制了凋亡和自噬。当在过表达LRG1的细胞中敲低HIF-1α时，LRG1在缺氧条件下的作用被逆转。研究结果表明，LRG1/HIF-1α在缺氧条件下促进了H9c2细胞凋亡和自噬，为AMI的确定和治疗提供了新的思路[3]。

LRG1通过增强TGF-β诱导的血管生成促进糖尿病肾脏疾病（DKD）的进展。研究发现，LRG1在糖尿病肾脏的肾小球内皮细胞中表达增加，LRG1缺失显著减轻了糖尿病诱导的肾小球血管生成、足突细胞丢失和糖尿病肾小球病变的发展。这些改善与糖尿病小鼠肾小球中ALK1-Smad1/5/8活性的降低相关。此外，血浆LRG1水平的增加与2型糖尿病患者肾脏结局较差相关。这些发现表明LRG1是糖尿病肾小球新生血管形成的一个潜在的新型致病介质，是DKD进展的一个危险因素[4]。

LRG1通过调节内皮细胞TGF-β信号传导促进血管生成。研究发现，LRG1在TGF-β1存在下对内皮细胞具有促有丝分裂作用，并促进血管生成。缺乏LRG1的小鼠表现出轻微的视网膜血管表型，但病理性眼部血管生成显著减少。LRG1抗体阻断抑制了这种转变并减弱了血管生成。这些研究揭示了通过调节TGF-β信号传导介导其效应的新型血管生成调节因子[5]。

LRG1在甲状腺癌中预测预后并与免疫浸润相关。研究发现，LRG1在甲状腺癌中高度表达，并且可以有效地将肿瘤组织与正常组织区分开来。LRG1与病理N期显著相关。Kaplan-Meier生存分析显示，LRG1表达高的患者总体生存率更好。ssGSEA分析发现，LRG1表达与T辅助1细胞、树突状细胞和巨噬细胞的数量呈正相关。LRG1可能是预测甲状腺癌预后的一个重要生物标志物，并且可能是一个适合与免疫浸润相关的免疫治疗的靶点[6]。

LRG1缺失有效地抑制肾小球TGF-β信号传导以减轻糖尿病肾脏疾病。研究发现，LRG1在糖尿病OVE26小鼠的肾小球内皮细胞（GECs）中显著增加，LRG1缺失导致GECs中血管生成和TGF-β诱导的基因表达逆转，这与DKD的减轻相关。LRG1缺失还减轻了糖尿病小鼠中足突细胞和系膜细胞中TGF-β介导的基因表达增加，表明GEC来源的LRG1通过自分泌和旁分泌方式增强肾小球细胞中的TGF-β信号传导。这些结果表明，LRG1的特异性拮抗可能是抑制高活性肾小球TGF-β信号传导以减轻DKD的有效方法[7]。

LRG1破坏肿瘤血管并限制免疫治疗的效力。研究发现，LRG1在肿瘤内皮细胞中表达，并在人类癌症中蛋白表达增加。LRG1基因缺失或使用LRG1功能阻断抗体治疗抑制了肿瘤生长并提高了存活率。LRG1抑制增加了内皮细胞周细胞覆盖并改善了血管功能，从而提高了顺铂化疗、过继T细胞治疗和免疫检查点抑制（抗-PD1）治疗的疗效。LRG1抑制使肿瘤微环境从主要免疫沉默转变为免疫活跃。LRG1驱动血管异常，其抑制是一种新颖而有效的方法，可以提高癌症治疗的疗效[8]。

LRG1在多种肾脏疾病的发生发展中发挥着重要作用。研究发现，LRG1在多种肾脏疾病中表达增加，包括糖尿病肾病、肾损伤、IgA肾病、慢性肾脏疾病、肾细胞癌、终末期肾病、犬利什曼病诱导的肾脏疾病、肾脏纤维化和马兜铃酸肾病。LRG1在肾脏疾病中的作用被认为是有害的，它可能通过调节各种基因和信号级联发挥作用，例如纤连蛋白1、GPR56、血管内皮生长因子（VEGF）、VEGFR-2、死亡受体5、GDF15、HIF-1α、SPP1、激活素受体样激酶1-Smad1/5/8、NLRP3-IL-1β和转化生长因子β途径。LRG1的研究有助于深入理解肾脏疾病的发病机制和病理生理学，为肾脏疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[9]。

LRG1通过激活TGF-β信号传导途径促进细胞外基质（ECM）的完整性。研究发现，LRG1处理真皮成纤维细胞增加了I型胶原的分泌并减少了基质金属蛋白酶-1的分泌。LRG1促进了与TGF-β1处理相似的SMAD2/SMAD3磷酸化。TGF-β受体1抑制剂消除了LRG1诱导的SMAD2磷酸化。RNA测序确定了“细胞外区域”、“细胞外空间”和“细胞外基质”作为成纤维细胞在不同LRG1处理条件下差异表达基因的主要基因本体术语。LRG1增加了TGF-β1 mRNA水平，表明LRG1部分激活了TGF-β1的表达。此外，在模拟真皮的胶原蛋白凝胶上生长的三维培养的成纤维细胞中也观察到I型胶原表达增加。与年轻人体皮肤组织相比，LRG1 mRNA和蛋白水平在ECM完整性减弱的老年人体皮肤组织中显著降低。这些结果表明，LRG1可以通过激活TGF-β信号传导途径来延缓皮肤衰老，增加ECM沉积同时减少其降解[10]。

综上所述，LRG1是一种重要的分泌性糖蛋白，在生理和病理状态下发挥着多种功能，包括血管生成、免疫调节和组织完整性维持。LRG1与多种疾病的发生和发展密切相关，包括癌症、糖尿病、心血管疾病、神经疾病和炎症性疾病。LRG1在多种肾脏疾病的发生发展中发挥着重要作用。LRG1的研究有助于深入理解疾病的发病机制和病理生理学，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。LRG1作为一种潜在的治疗靶点，在未来的临床应用中具有广阔的前景。