Paqr9-KO 基因敲除小鼠

Paqr9基因编码的是膜孕酮受体e（mPRe），是五种mPR亚型中的第五种，属于孕酮和adipoQ受体（PAQR）家族，该家族由11个基因组成。Paqr9基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括生殖发育、疾病发生和激素代谢等。

Paqr9基因在鱼类胚胎发育中起着关键作用。研究发现，Paqr9基因敲除的鱼类胚胎表现出绒毛膜升高的减少和异常胚胎的高比例。胚胎呈现出各种异常形态，这被认为是由于绒毛膜升高不足造成的。免疫组化染色结果显示，Paqr9在野生型卵母细胞的外周质和绒毛膜表面表达，而在Paqr9敲除的鱼类中则没有信号。组织切片显示，Paqr9敲除的卵母细胞中卵母细胞质膜和绒毛膜之间的外周质连接缺失。Paqr9敲除的鱼类中负责绒毛膜升高的皮质泡（CA）数量显著减少。扫描电镜显示，Paqr9敲除的鱼类中绒毛膜上的纤维支撑的类似结节的突起结构（KSs）缺失。这些结果表明，Paqr9对于卵母细胞发生过程中的CA准备是必需的。绒毛膜形成的不足导致了胚胎的异常发育[1]。

Paqr9基因的表达与年龄和病毒感染相关。研究发现，在感染水痘-带状疱疹病毒（VZV）的老龄大鼠中，Paqr9基因的表达显著增加。水痘-带状疱疹病毒感染会导致水痘和带状疱疹，而患者会经历动机下降和情绪困扰，这与脑部腹侧被盖区（VTA）的功能一致。此外，腹侧被盖区的活动在带状疱疹患者中也会发生改变。带状疱疹主要影响老年人，而腹侧被盖区会随着年龄的增长而发生变化。为了确定腹侧被盖区在带状疱疹症状中的作用，研究者对年轻和年老雄性大鼠的腹侧被盖区进行了10,000个基因的筛选，并在注射VZV后进行了分析。结果显示，PAQR8和PAQR9基因在年轻大鼠中蛋白表达显著降低，而在年老大鼠中PAQR9基因的蛋白表达显著增加。与以往研究结果一致，注射VZV后，大鼠的疼痛显著增加，而年老动物比年轻动物表现出更多的疼痛。这些数据表明，VZV注射会影响PAQR8和PAQR9的表达，并且这些变化受到年龄的影响[2]。

Paqr9基因的表达与肺癌患者的预后相关。研究发现，在肺癌组织中，Paqr9基因的表达水平与患者的预后相关。高表达水平的Paqr9基因与患者的预后不良相关。此外，研究还发现，Paqr9基因的表达与细胞骨架的调控有关，可能通过促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞的转移来影响肺癌的预后[3]。

Paqr9基因的表达与母体暴露于绿地相关。研究发现，母体在妊娠期间暴露于绿地会影响新生儿脐带血DNA的甲基化。在两组ENVIRONAGE队列中，研究者进行了母体暴露于绿地的全基因组关联研究（EWAS），并分析了新生儿脐带血DNA的甲基化。结果显示，147个差异甲基化区域（DMRs）被鉴定出来，其中85个在调整了PM2.5、主要道路距离、城市化和邻里收入后仍然显著。在这些DMRs中，一个CpG位点被注释为Paqr9基因，其表达随着1000米缓冲区低绿地而降低。这些结果表明，母体在妊娠期间暴露于绿地与新生儿脐带血DNA的甲基化相关，主要在基因位点中发挥作用，这些基因在神经发育中起着重要作用[4]。

Paqr9基因的表达与睾丸间质细胞中的甾体生成相关。研究发现，高浓度的孕酮可以抑制与甾体代谢相关的基因的表达。在MA-10睾丸间质细胞中，高浓度的孕酮参与了cAMP/PKA依赖性激活的Star和Cyp11a1表达的负反馈回路，并参与了cAMP/PKA依赖性下调与甾体激素代谢相关的基因。此外，研究还发现，孕酮对STAR蛋白的抑制作用不依赖于PGRMC1/2或PAQR9。这些结果表明，孕酮在睾丸间质细胞中通过自分泌作用参与甾体生成的调节，通过cAMP/PKA通路的激活产生负反馈[5]。

Paqr9基因的表达与唾液分泌的抑制相关。研究发现，注射肉毒毒素A（BTXA）可以抑制唾液分泌。研究者在注射BTXA到大鼠的颌下腺后，通过miRNA测序和微阵列分析鉴定了19个差异表达的miRNAs和1072个差异表达的mRNAs。生物信息学分析显示，几个通路可能与唾液分泌的抑制相关，如MAPK信号通路、紧密连接和细胞因子-细胞因子受体相互作用。研究预测了差异表达miRNAs的靶基因，并建立了miRNA-mRNA相互作用网络。结果显示，Paqr9是差异表达mRNAs和靶基因的交集之一，可能与BTXA抑制唾液分泌的机制相关[6]。

Paqr9基因的表达与肝癌患者的预后相关。研究发现，PAQR4基因在肝癌组织中过表达，并与患者的预后不良相关。高表达水平的PAQR4基因与患者的年龄、分级、甲胎蛋白（AFP）、T分类和临床分期相关。PAQR4基因的高表达与患者的总生存期不良相关，并是肝癌患者的独立预后因素。此外，基因集富集分析（GSEA）发现，PAQR4基因的高表达与细胞周期、Notch信号通路和mTOR信号通路等通路相关。最后，研究构建了一个基于PAQR家族的临床预后模型，该模型在TCGA训练集和ICGC验证集中显示出良好的预测效率。这些结果表明，PAQR4基因可能是一个有前景的预后生物标志物和治疗靶点[7]。

Paqr9基因的表达与山羊的繁殖性能相关。研究发现，连续的促排卵同步化（ES）处理会导致山羊卵巢中DNA损伤和基因表达的改变。研究者对24只雌性新农萨能奶山羊进行了实验，分为三组：一组接受了三次ES处理，而另一组只接受了与三次ES处理同一天的ES处理。结果显示，连续的ES处理会导致山羊的产仔数和繁殖率降低。研究还发现，PAQR4和PAQR9基因在连续的ES处理中差异表达，可能是影响山羊繁殖性能的候选基因[8]。

综上所述，Paqr9基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括生殖发育、疾病发生、激素代谢和细胞骨架调控等。Paqr9基因的表达与年龄、病毒感染、母体暴露于绿地、唾液分泌的抑制、肝癌患者的预后和山羊的繁殖性能相关。Paqr9基因的研究有助于深入理解其在不同生物学过程中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。