Fcho1-KO 基因敲除小鼠

Fcho1（FCH domain only 1）是一种在真核细胞中广泛表达的蛋白质，其包含一个FCH结构域，该结构域通常与细胞内吞作用相关。FCH结构域是FCH蛋白家族的特征性结构，与细胞膜曲率感应和内吞作用有关。Fcho1在细胞内吞过程中发挥重要作用，参与细胞膜上内吞囊泡的形成。内吞作用是一种细胞过程，通过该过程细胞将外部物质包裹在膜囊泡中，将其引入细胞内部。Fcho1通过其FCH结构域与细胞膜上的其他蛋白质相互作用，促进内吞囊泡的形成和成熟。除了在内吞作用中发挥作用外，Fcho1还与其他细胞过程相关，包括细胞信号传导、细胞骨架组织、细胞粘附和细胞迁移。Fcho1的表达和活性可能受到多种因素的调控，包括细胞类型、细胞状态和信号传导途径。Fcho1在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞内吞、细胞信号传导、细胞骨架组织、细胞粘附和细胞迁移。Fcho1的表达和活性可能受到多种因素的调控，包括细胞类型、细胞状态和信号传导途径。Fcho1在多种疾病中发挥重要作用，包括免疫缺陷、癌症、神经退行性疾病和心血管疾病。Fcho1的研究有助于深入理解细胞内吞和细胞信号传导的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

FCHo1在肺癌中被发现是AKT蛋白激酶调控的，并且其激活与肺癌的发生相关。FCHo1的敲低会导致肺癌细胞的死亡，这表明FCHo1在肺癌的发生发展中可能发挥重要作用。研究发现，FCHo1的细胞内机制可能靶向G1到S期的过渡，随后是M期。在人类肺组织中，F-BAR和μ同源结构域分别存在，并且在肺癌患者中没有检测到一种截断形式。FCHo1的定量全局蛋白质组分析表明，G1/S期转换的抑制和FCHo1 RNA干扰导致G1/S期细胞死亡。非侵入性病毒气溶胶介导的FCHo1 shRNA递送抑制了非小细胞肺癌（NSCLC）小鼠的癌症进展，这表明FCHo1 shRNA的递送可能是一种有意义的肺癌治疗策略[1]。

FCHo1是网格蛋白介导的内吞作用中的关键参与者，对于各种细胞过程至关重要，包括免疫调节和癌症进展。然而，FCHo1突变的临床意义，特别是在联合免疫缺陷方面，仍然不清楚。一项系统性回顾旨在提供对与FCHo1突变相关的分子遗传学、临床表现和潜在治疗靶点的客观分析。通过电子数据库进行系统性搜索，以确定截至2024年3月25日研究FCHo1与不同临床表现之间关系的研究。五项研究被纳入，为FCHo1突变的分子遗传学、T细胞缺乏机制、临床表现和潜在治疗靶点提供了见解。分子分析确定了特定突变，这些突变破坏了FCHo1的功能，导致T细胞增殖受损、细胞因子产生减少以及对感染的易感性增加。在临床上，患者表现出反复感染、淋巴细胞减少和恶性肿瘤，同种异体造血干细胞移植成为一种治疗选择。计算机分析揭示了FCHo1与参与癌症进展和免疫信号通路的基因之间的潜在相互作用和共表达。这项系统性回顾客观地阐明了FCHo1在免疫调节和疾病发病机制中的多方面作用。了解FCHo1突变的分子机制及其对疾病表现的影响对于指导临床管理和开发靶向治疗策略至关重要[2]。

网格蛋白介导的内吞作用发生在质膜上的多个独立的内吞位点，但是这些位置是如何被选择的以及不同的货物是如何同时被识别的尚不清楚。FCHO1和FCHO2是表面网格蛋白组装中最早到达的蛋白质，据推测它们在核心网格蛋白适配器AP-2之前作为强制性的衣壳核化因子。研究显示，FCHO1/2的μ同源结构域代表了一个内吞相互作用中心。在斑马鱼胚胎中翻译沉默fcho1会导致严重的背腹模式缺陷，类似于Bmp信号失败。Fcho1的μ同源结构域与Bmp受体Alk8相互作用，揭示了积极调节Bmp信号传递的内吞成分。然而，fcho1形态发生表型与AP-2耗尽时出现的严重胚胎缺陷不同。这些数据挑战了FCHO1/2在衣壳启动中的首要性[3]。

进行性核上性麻痹（PSP）是一种罕见的神经退行性疾病，其特征是星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞中聚集的tau蛋白的积累。以前对PSP的全基因组关联研究是基于基因分型芯片，因此不足以分析罕见变异以及更大的突变，如小的插入/缺失（indels）和结构变异（SVs）。本研究对1,718例PSP病例和2,944例对照组进行了全基因组测序（WGS），并对单核苷酸变异（SNVs）、indels和SVs进行了关联分析。1,718例PSP个体中，1,441例为尸检确认，277例为临床诊断。对常见SNVs和indels的分析证实了已知基因座在MAPT、MOBP、STX6、SLCO1A2、DUSP10和SP1，并进一步在APOE、FCHO1/MAP1S、KIF13A、TRIM24、TNXB和ELOVL1中发现了新的信号。值得注意的是，与阿尔茨海默病（AD）不同，研究发现APOE ε2等位基因在PSP中是风险等位基因。对罕见SNVs和indels的分析在ZNF592中发现了显著的关联，并且基因网络分析确定了一组在PSP中失调的神经元基因模块。此外，在H1/H2单倍型区域（17q21.31）和其他位点观察到7个与PSP相关的常见SVs，包括IGH、PCMT1、CYP2A13和SMCP。在H1/H2单倍型区域，PSP中存在罕见缺失和复制的负担（P = 6.73×10-3）。通过WGS，显著增强了我们对PSP遗传基础的理解，为探索疾病机制和治疗干预提供了新的靶点[4]。

免疫炎症与冠状动脉疾病（CAD）的进展密切相关，这促使人们寻求更有效的治疗策略。这项研究旨在通过阐明调节性免疫相关基因（RIRGs）与这些疾病之间的因果联系，揭示CAD和心肌梗死（MI）的潜在治疗靶点。我们进行了基于汇总数据的孟德尔随机化分析，以评估RIRGs的表达数量性状基因座和甲基化数量性状基因座与CAD和MI相关的治疗靶点。独立验证队列和冠状动脉和左心室心脏组织的数据库被分析。为了加强因果推理，采用了共定位分析和PhenoScanner表型扫描。利用多组学整合，我们确定了EIF2B2、FCHO1和DDT为CAD风险基因。值得注意的是，EIF2B2和FCHO1与MI显著相关。高EIF2B2表达，由cg16144293调节，在rs175438处增加了CAD和MI的风险。相反，增强的FCHO1表达，由cg18329931调节，在rs13382133处降低了CAD和MI的风险。由cg11060661和cg09664220调节的DDT上调与在rs5760120处降低的CAD风险相关。共定位分析确定了这些关系。EIF2B2、FCHO1和DDT代表RIRGs中与CAD进展相关的风险位点。对这些基因的识别增强了我们对CAD发病机制的理解，并为未来的药物开发工作提供了方向[5]。

通过活细胞成像显微镜研究了人FCHO1蛋白的细胞内行为。绿色荧光蛋白（GFP）-FCHO1的荧光强度在核周区域大约每100秒周期性波动，使我们想起了我们在最近工作中报道的网格蛋白的周期性波动。FCHO1的周期性与网格蛋白的周期性在时间上相关，这表明FCHO1参与网格蛋白包被囊泡的形成[6]。

通过分析高风险家系中的序列数据，可以有效地检测罕见的易感变异。从高风险家系中选择了19对阿尔茨海默病（AD）受影响的表亲对，并进行了外显子组测序，以确定罕见的共享易感候选变异。变异进一步通过在不同外部数据集中的风险关联中进行了优先排序。从这些分析中产生的候选变异被测试以与原始测序家系成员的额外受影响亲属共分离。AD受影响的表亲对包含564个共享的罕见变异。11个跨越10个基因的变异在外部数据集中被优先考虑：rs201665195（ABCA7）和rs28933981（TTR）以前与AD病理相关；rs141402160（NOTCH3）和rs140914494（NOTCH3）以前被报道；rs200290640（PIDD1）和rs199752248（PIDD1）在多个表亲对中出现；rs61729902（SNAP91）、rs140129800（COX6A2、AC026471）和rs191804178（MUC16）未在长寿队列中出现；rs148294193（PELI3）和rs147599881（FCHO1）在AD相关表型的分析中接近显著性。通过额外亲属的共分离证据验证了三个变异（PELI3、ABCA7和SNAP91）。这些分析支持ABCA7和TTR作为AD风险基因，扩展了以前报道的NOTCH3变异鉴定，并优先考虑了七个其他候选变异[7]。

综上所述，Fcho1是一种在真核细胞中广泛表达的蛋白质，其包含一个FCH结构域，该结构域通常与细胞内吞作用相关。FCH结构域是FCH蛋白家族的特征性结构，与细胞膜曲率感应和内吞作用有关。Fcho1在细胞内吞过程中发挥重要作用，参与细胞膜上内吞囊泡的形成。除了在内吞作用中发挥作用外，Fcho1还与其他细胞过程相关，包括细胞信号传导、细胞骨架组织、细胞粘附和细胞迁移。Fcho1的表达和活性可能受到多种因素的调控，包括细胞类型、细胞状态和信号传导途径。Fcho1在多种疾病中发挥重要作用，包括免疫缺陷、癌症、神经退行性疾病和心血管疾病。Fcho1的研究有助于深入理解细胞内吞和细胞信号传导的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。