Herc3-KO 基因敲除小鼠

Herc3，即HECT和RLD结构域包含E3泛素连接酶3，是人类HERC基因家族的一员。HERC基因家族编码的蛋白质在序列中具有两个特征性结构域：HECT（Homologous to the E6-AP C-terminus）域和RLD（RCC1-like domain）。HECT结构域负责识别底物，而RLD结构域则参与E2泛素结合酶的招募，从而促进泛素化过程。HERC家族蛋白在多种细胞功能中发挥关键作用，包括神经发育、DNA损伤修复、细胞生长和免疫反应。

Herc3在乳腺癌细胞和组织中，其表达水平与YAP/TAZ蛋白水平和YAP/TAZ靶基因的表达相关。Herc3直接与β-TrCP结合，阻止其与YAP/TAZ的相互作用，从而防止YAP/TAZ泛素化并降解。敲低Herc3的表达可以减轻乳腺癌细胞的致瘤性[1]。此外，Herc3的缺失导致视网膜下微胶质细胞积累和视网膜神经退行性变。Herc3缺陷的CRISPR突变小鼠表现出明显的视网膜斑点积累，视网膜变薄和功能缺陷[2]。Herc3基因位于人类染色体4q21上[3]。在HERC3/NAP1L5印记位点上，选择性的多腺苷酸化受到表观遗传机制的控制，DNA甲基化在母系等位基因上的缺失增加了内部HERC3多腺苷酸化位点的使用，并改变了剪接外显子[4]。ΔNp63α通过E3连接酶HERC3下调c-Myc调节因子MM1，促进其泛素化依赖性降解，从而调节细胞衰老。ΔNp63α/HERC3/MM1/c-Myc轴在侵袭性乳腺癌中激活[5]。HERC3的缺乏导致NCOA1在炎症微环境中的积累，从而激活基质金属蛋白酶（MMPs）并促进细胞外基质的降解，导致椎间盘退变[6]。在罗马尼亚奶牛中，HERC3基因与牛奶体细胞评分（SCS）显著相关，表明HERC3可能在乳腺炎的发生中发挥作用[7]。在微卫星不稳定性相关的胃和结直肠癌中，HERC3基因存在移码突变[8]。HERC家族蛋白在多种人类疾病中发挥重要作用，包括癌症和神经退行性疾病[9]。在非哺乳动物脊椎动物中，HERC7c作为鱼类干扰素（IFN）反应的抑制剂，通过靶向STING、MAVS和IRF7进行蛋白降解，从而损害细胞IFN反应[10]。

综上所述，Herc3是一种重要的E3泛素连接酶，参与多种细胞过程，包括肿瘤发生、神经退行性变和细胞衰老。Herc3的功能失调可能导致多种疾病的发生。深入研究Herc3的生物学功能和作用机制，有助于揭示疾病的发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。