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Cul2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
cullin 2
基因别称
1300003D18Rik，4932411N15Rik，mKIAA4106
染色体号
Chr 18 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_029402 | Ensembl: ENSMUST00000162301
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5~16
敲除长度
~11.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
CUL2（Cullin 2）是Cullin家族成员之一，属于E3泛素连接酶，在细胞周期的调控、DNA损伤修复、细胞凋亡和血管生成等生物学过程中发挥着重要作用。CUL2与多种肿瘤的发生发展密切相关，如结直肠癌、肾细胞癌、胃腺癌、胰腺导管腺癌和宫颈癌等。
CUL2与VHL（von Hippel-Lindau）肿瘤抑制基因相互作用，形成VHL/elonginB+C/CUL2复合体。VHL是一种重要的肿瘤抑制基因，其突变与肾细胞癌的发生发展密切相关。CUL2与VHL的相互作用有助于维持VHL的稳定性，抑制肿瘤的发生。然而，CUL2在肿瘤中的作用并非完全明确，其在不同类型肿瘤中的作用可能存在差异。
在结直肠癌中，USP51（Ubiquitin-specific peptidase 51）与CUL2相互作用，形成USP51/VHL/CUL2/ELOB/ELOC/RBX1复合体，调节HIF1A（Hypoxia-inducible factor 1 alpha）的泛素化降解。USP51通过去泛素化HIF1A，激活低氧诱导基因的转录。同时，HIF1A在低氧条件下转录上调USP51的表达，形成正反馈环路。此外，ELOC的SUMO化抑制其与USP51的结合，而SENP1（SUMO-specific protease 1）介导ELOC的去SUMO化，促进USP51与ELOC的结合，进而促进HIF1A的稳定和激活[1]。
在肾细胞癌中，CUL2基因位于10p11.1-p11.2染色体区域，该区域在多种人类癌症中表现出杂合性缺失（LOH）。然而，在分析的89例肾细胞癌中，并未发现CUL2基因的突变，提示CUL2并非肾细胞癌的主要肿瘤抑制基因。但是，CUL2仍然是其他类型肿瘤的候选肿瘤抑制基因[2]。
在嗜铬细胞瘤中，CUL2基因并未发现体细胞突变。然而，CUL2基因的两种多态性IVS5-6C/T和c.2057G/A在嗜铬细胞瘤患者中较对照组显著过表达，提示CUL2可能参与了嗜铬细胞瘤的发生发展[3]。
在胃腺癌中，circCUL2（Circular RNA of CUL2）表达水平显著降低，circCUL2的过表达抑制了肿瘤的恶性转化和顺铂耐药性。circCUL2通过吸附miR-142-3p，调节ROCK2的表达，进而调控自噬的激活。circCUL2可能作为肿瘤抑制因子和顺铂敏感性的调节因子，通过miR-142-3p/ROCK2介导的自噬激活发挥作用，为胃腺癌的治疗提供了新的思路[4]。
CUL2对于低氧诱导因子（HIF）的活性以及血管生成至关重要。CUL2参与了HIFα的泛素化降解，而HIFα是一种转录因子，介导低氧诱导基因的表达，包括血管内皮生长因子（VEGF），进而调节血管生成。研究发现，CUL2的表达抑制可以降低HIFα的转录激活，影响血管生成[5]。
PRAME（PRAME family member 1）是一种CUL2泛素连接酶亚基，在许多癌症中异常过表达。PRAME的表达与基因组不稳定性、非整倍体和转移相关。研究发现，PRAME在精原细胞中表达，与介导DNA双链断裂修复的基因协调表达。PRAME在体细胞中的表达上调了与减数分裂、染色体分离和DNA修复相关的途径，导致DNA双链断裂增加、端粒功能障碍和非整倍体。PRAME的表达使细胞对PARP1/2抑制敏感，表明对替代碱基切除修复途径的依赖性增加。这些发现揭示了PRAME在癌症中的独特致癌作用，为癌症的治疗提供了新的靶点[6]。
miR-574-3p在胃腺癌组织和细胞系中过表达，miR-574-3p的过表达促进了肿瘤的生长、迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT）。CUL2是miR-574-3p的直接靶点，miR-574-3p通过下调CUL2的表达，上调HIF-1α的表达，从而促进胃腺癌的进展[7]。
circSTX6是一种包含STX6基因外显子4、5、6和7的环状RNA，在胰腺导管腺癌组织中过表达。circSTX6的过表达促进了肿瘤的增殖和转移。circSTX6通过吸附miR-449b-5p，调节非肌性肌球蛋白重链9（MYH9）的表达。此外，circSTX6与CUL2相互作用，参与HIF1A的泛素化降解，进而促进MYH9的转录。circSTX6可能作为胰腺导管腺癌的治疗靶点[8]。
CUL2在果蝇早期生殖细胞分化中发挥作用，通过靶向Bam（Bag of marbles）蛋白。Bam是生殖干细胞分化的关键因子。研究发现，CUL2介导Bam的泛素化，可能发生在Bam C端区域的多个赖氨酸残基。遗传学证据进一步支持CUL2介导的Bam泛素化和降解对生殖干细胞维持和生殖细胞正常发育至关重要[9]。
CUL2在HPV16阳性宫颈癌细胞和组织中过表达，与宫颈癌的进展和HPV16 E7表达呈正相关。CUL2的敲低抑制了异种移植肿瘤的生长。CUL2与HPV16 E7特异性结合，而与HPV18 E7不结合。CUL2是miR-424的直接靶点，miR-424反向抑制CUL2的表达；E2F转录因子1（E2F1）抑制miR-424的表达；CUL2与E2F1结合，促进E2F1的表达。这些结果表明，HPV16 E7招募CUL2，通过CUL2/E2F1/miR-424调控环路，过表达并加速HPV16诱导的宫颈癌发生[10]。
综上所述，CUL2在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞周期调控、DNA损伤修复、细胞凋亡、血管生成和肿瘤发生发展。CUL2在不同类型肿瘤中的作用可能存在差异，其在结直肠癌、肾细胞癌、胃腺癌、胰腺导管腺癌和宫颈癌等肿瘤中的作用已被广泛研究。CUL2可能成为这些肿瘤的治疗靶点，为癌症的治疗提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Mu, Mingchao, Zhang, Qin, Li, Jing, Sun, Xuejun, Yu, Junhui. 2023. USP51 facilitates colorectal cancer stemness and chemoresistance by forming a positive feed-forward loop with HIF1A. In Cell death and differentiation, 30, 2393-2407. doi:10.1038/s41418-023-01228-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37816999/
2. Clifford, S C, Walsh, S, Hewson, K, Eng, C, Maher, E R. . Genomic organization and chromosomal localization of the human CUL2 gene and the role of von Hippel-Lindau tumor suppressor-binding protein (CUL2 and VBP1) mutation and loss in renal-cell carcinoma development. In Genes, chromosomes & cancer, 26, 20-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10441001/
3. Duerr, E M, Gimm, O, Neuberg, D S, Dahia, P L, Eng, C. . Differences in allelic distribution of two polymorphisms in the VHL-associated gene CUL2 in pheochromocytoma patients without somatic CUL2 mutations. In The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 84, 3207-11. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10487688/
4. Peng, Lei, Sang, Huaiming, Wei, Shuchun, Dang, Yini, Zhang, Guoxin. 2020. circCUL2 regulates gastric cancer malignant transformation and cisplatin resistance by modulating autophagy activation via miR-142-3p/ROCK2. In Molecular cancer, 19, 156. doi:10.1186/s12943-020-01270-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33153478/
5. Maeda, Yutaka, Suzuki, Takuji, Pan, Xiufang, Bartman, Thomas, Whitsett, Jeffrey A. 2008. CUL2 is required for the activity of hypoxia-inducible factor and vasculogenesis. In The Journal of biological chemistry, 283, 16084-92. doi:10.1074/jbc.M710223200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18372249/
6. Kurtenbach, Stefan, Sanchez, Margaret I, Kuznetsoff, Jeffim, Verdun, Ramiro E, Harbour, J William. 2023. PRAME induces genomic instability in uveal melanoma. In Oncogene, 43, 555-565. doi:10.1038/s41388-023-02887-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38030788/
7. Ji, Zhiwu, Wang, Xingquan, Liu, Yingli, Sun, Jiabin, Shang, Jincai. 2021. MicroRNA-574-3p Regulates HIF-α Isoforms Promoting Gastric Cancer Epithelial-Mesenchymal Transition via Targeting CUL2. In Digestive diseases and sciences, 67, 3714-3724. doi:10.1007/s10620-021-07263-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34655362/
8. Meng, Lingdong, Zhang, Yihan, Wu, Pengfei, Tu, Min, Jiang, Kuirong. 2022. CircSTX6 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma progression by sponging miR-449b-5p and interacting with CUL2. In Molecular cancer, 21, 121. doi:10.1186/s12943-022-01599-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35650603/
9. Cai, Qingshuang, Yan, Jing, Duan, Renjie, Li, Weini, Ji, Shanming. 2022. E3 ligase Cul2 mediates Drosophila early germ cell differentiation through targeting Bam. In Developmental biology, 493, 103-108. doi:10.1016/j.ydbio.2022.11.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36423673/
10. Xu, Junfen, Fang, Yifeng, Wang, Xinyu, Cheng, Xiaodong, Lu, Weiguo. . CUL2 overexpression driven by CUL2/E2F1/miR-424 regulatory loop promotes HPV16 E7 induced cervical carcinogenesis. In Oncotarget, 7, 31520-33. doi:10.18632/oncotarget.9127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27153550/
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