Zdhhc6-KO 基因敲除小鼠

ZDHHC6，也称为锌指DHHC型包含6，是一种重要的蛋白质酰基转移酶。ZDHHC6属于ZDHHC家族，该家族包含23个成员，它们共同介导蛋白质的棕榈酰化过程。棕榈酰化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，通过将16碳的脂肪酸棕榈酸共价连接到底物蛋白中的特定半胱氨酸残基的硫醇基团上，从而影响蛋白质的定位、功能和稳定性。ZDHHC6在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞信号传导、细胞粘附、细胞迁移、细胞凋亡、肿瘤发生和免疫调节等。

ZDHHC6在多种疾病中发挥重要作用。在非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）中，ZDHHC6催化星形胶质细胞升高基因1（AEG-1/MTDH）在半胱氨酸75（Cys75）残基处的棕榈酰化。AEG-1/MTDH是一个与脂质积累、炎症和肿瘤发生相关的蛋白质，其棕榈酰化可以增强其功能。通过CRISPR/Cas9技术构建的AEG-1-C75S敲入小鼠模型表明，AEG-1的棕榈酰化限制了其致癌性和促进非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的功能[1]。此外，ZDHHC6还催化FLT3-ITD蛋白在半胱氨酸 residues上的棕榈酰化，FLT3-ITD是急性髓系白血病（AML）中常见的突变形式，其棕榈酰化可以限制其在内质网上的定位和信号传导。FLT3-ITD的去棕榈酰化可以将其重定向到细胞膜，并重新连接其下游信号传导，从而促进白血病的发展[2]。ZDHHC6还参与AML细胞中的免疫逃逸和耐药性。CD36是AML细胞上的一种外源性脂质转运蛋白，其可以感知氧化低密度脂蛋白（OxLDL）并激活TLR4-LYN-MYD88-核因子κB（NF-κB）信号通路。ZDHHC6介导的MYD88棕榈酰化可以进一步增强NF-κB信号通路，并促进免疫抑制基因的表达，从而抑制抗肿瘤T细胞反应[3]。

ZDHHC6的表达异常与多种疾病相关。在澳大利亚柯利犬中，CFA28染色体上的大缺失导致ACSL5和ZDHHC6基因的缺失，导致肠道脂质吸收不良[4]。在ALS中，ACSL5-ZDHHC6位点的SNP与ALS相关，并且与患者体重减轻相关[5]。在维生素干预预防卒中（VISP）临床试验中，ZDHHC6基因内含子区域的DNA甲基化水平与卒中再发时间相关[6]。在肾细胞透明细胞癌（KIRC）中，ZDHHC6的表达下调与肿瘤进展和不良预后相关[7]。此外，ZDHHC6还催化内质网伴侣蛋白calnexin的棕榈酰化，从而影响其定位和与核糖体-转运复合体（RTC）的相互作用，进而影响糖蛋白的折叠和组装[8]。

综上所述，ZDHHC6是一种重要的蛋白质酰基转移酶，参与调控蛋白质的棕榈酰化过程，从而影响多种生物学过程和疾病的发生。ZDHHC6在NAFLD、AML、免疫逃逸和耐药性、肠道脂质吸收不良、ALS、卒中、KIRC和糖蛋白折叠等方面发挥重要作用。ZDHHC6的研究有助于深入理解蛋白质棕榈酰化的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。