Selenop-KO 基因敲除小鼠

Selenop，也称为Selenoprotein P（SELENOP），是一种富含硒的抗氧化蛋白。SELENOP在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞氧化还原平衡、细胞信号传导和细胞生长调控。SELENOP是硒在血液中的主要载体，负责将硒从肝脏转运到其他组织，如大脑、肾脏和肌肉。此外，SELENOP还在调节WNT信号通路中发挥作用，WNT信号通路是一种重要的细胞信号通路，参与调控细胞生长、分化和器官形成。

在人类单细胞cRNA-Seq（scRNA-Seq）数据集中，研究发现SELENOP的表达随着正常结肠干细胞转变为腺瘤并进一步发展为癌症而增加。在涉及条件性、肠道上皮特异性肿瘤抑制因子腺瘤性息肉病结肠（Apc）的基因敲除小鼠腺瘤模型中，SELENOP的敲除降低了结肠肿瘤的发生率和大小。在肿瘤类器官和结直肠癌及非癌细胞系中，SELENOP的敲除导致类器官形成缺陷和WNT靶基因表达减少，这些缺陷可以通过SELENOP的恢复而逆转。此外，SELENOP还增加了非癌和结直肠癌细胞系中经典WNT信号通路的活性。通过SELENOP与WNT共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6（LRP5/6）之间的蛋白-蛋白相互作用，揭示了SELENOP的作用机制。最后，证实了SELENOP-LRP5/6相互作用对SELENOP在WNT活性中的影响。这些结果表明SELENOP是散发性结直肠癌中WNT信号通路的调节剂[1]。

SELENOP还在免疫系统中发挥作用。在肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）之间，SELENOP-Mφ被识别为一个新型的淋巴细胞相关巨噬细胞簇，并在两种类型中发挥抗肿瘤作用，特别是在LUAD中。这种综合描述的免疫异质性和巨噬细胞簇的定义可能有助于为肺癌患者设计个性化的治疗方案[2]。

SELENOP的缺失还与神经系统疾病有关。在比利时牧羊犬中，SELENOP基因的缺失导致中枢神经系统萎缩和共济失调。受影响的犬在两周大时出现运动不协调和意向性震颤。组织病理学显示中枢神经系统萎缩，尤其是小脑。通过连锁分析和同源映射，在一个受影响的家族中确定了52 Mb的临界区间。受影响的犬的基因组序列数据与735个对照组基因组进行比较，发现在临界区间内有一个私有的纯合性结构变异，预测导致编码的SELENOP完全缺失，SELENOP是硒转运到中枢神经系统所必需的。这种缺失的基因型在受调查的家族中与表型共分离。受调查窝中纯合突变犬的血液总硒水平降低到纯合野生型同窝犬的约30%。在受调查的比利时牧羊犬中，基因分型发现了一个额外的纯合突变犬。这只犬也患有严重的共济失调，但活到了10岁。Selenop-/-敲除小鼠也被报道发展为共济失调，但它们的组织病理学变化比受调查的犬要轻。这些结果表明SELENOP基因的缺失在犬中导致与中枢神经系统萎缩相关的硒转运缺陷和共济失调[3]。

SELENOP的表达受到多种因素的影响，包括膳食硒摄入量、炎症和缺氧。在一项高通量药物筛选研究中，白藜芦醇被确定为一种有效的SELENOP抑制剂。白藜芦醇以剂量依赖性方式抑制SELENOP水平，而不影响细胞活力。这表明白藜芦醇可能通过抑制SELENOP表达来增加肝脏硒水平，并可能对肝细胞提供额外的保护[4]。

综上所述，SELENOP是一种重要的硒转运蛋白，在多种生物学过程中发挥着重要作用。SELENOP在调节WNT信号通路、免疫系统和神经系统功能中发挥着关键作用。SELENOP的表达受到多种因素的影响，包括膳食硒摄入量和炎症。研究SELENOP的生物学功能和调控机制有助于深入理解硒的生理作用和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。