Taar1-KO 基因敲除小鼠

Taar1，也称为trace amine-associated receptor 1，是一种广泛存在于哺乳动物大脑中的G蛋白偶联受体。它主要表达在边缘系统和单胺能区域，这些区域与情绪、注意力、记忆、恐惧和药物依赖等行为有关。Taar1能够被一些内源性胺类物质，如酪胺、苯乙胺和3-碘甲状腺胺（T1AM）等，以纳摩尔至微摩尔的亲和力激活。此外，Taar1还能够响应一些精神活性药物，如安非他明、麦角碱衍生物、溴隐亭和利舒丁等。这些研究表明，Taar1在调节中枢神经系统功能中发挥着重要作用，并可能具有潜在的神经病学和精神病学治疗作用。

研究表明，Taar1基因的变异与小鼠对安非他明的摄入和反应有关。研究人员在染色体10上发现了一个位点，该位点能够解释小鼠对安非他明摄入量60%的遗传变异。他们确定Taar1基因是导致这种变异的最强候选基因，并发现调节μ-阿片受体1基因（Oprm1）也是其中的一个贡献因素。通过使用CRISPR-Cas9技术，研究人员证实了Taar1在安非他明摄入和与安非他明相关的热反应中的因果作用。研究发现，安非他明相关的特征得到了挽救，使其转变为安非他明回避动物的水平。此外，研究人员使用一组重组近交系小鼠品系进行区间作图，以检验Taar1和Oprm1的独立和上位效应。结果显示，安非他明摄入和热反应都与Taar1有关，并且Taar1的独立效应取决于Oprm1的基因型。这些发现鼓励了人们进一步研究Taar1和Oprm1变异对人类安非他明成瘾的贡献[1]。

在另一个研究中，研究人员发现Taar1在小鼠肠道壁中也有表达。它们识别生物胺类化合物，如苯乙胺或酪胺，这些化合物是苯丙氨酸和酪氨酸脱羧作用的产物。由于多种肠道细菌产生这些胺类物质，因此Taar1可能参与了宿主与肠道微生物群之间的相互作用。通过对公共转录组数据的分析，研究人员确定了小鼠肠道壁中Taar1的表达，包括肠上皮细胞、肠内分泌细胞、簇细胞和肌间神经元。他们还发现，Taar1与肠内分泌细胞成熟相关基因的表达有关。此外，在肌间神经元中，Taar1与钙结合蛋白的表达相关。通过对小鼠粪便微生物组的分析，研究人员发现Taar1基因敲除对小鼠肠道微生物群落组成产生了轻微但显著的影响，表现为多样性增加，样本间变异度降低和微生物共发生网络的重组[2]。

除了对安非他明成瘾的影响，Taar1还与学习和记忆有关。一项研究发现，选择性Taar1部分激动剂RO5263397能够促进小鼠对新事物的识别记忆。通过使用小鼠新物体识别（NOR）测试，研究人员发现RO5263397能够显著增强雄性和雌性小鼠的短期记忆（STM）的检索。RO5263397在野生型小鼠中促进了STM的检索，但在Taar1敲除小鼠中没有观察到这种效应，表明RO5263397的作用依赖于Taar1。有趣的是，与野生型小鼠相比，Taar1敲除小鼠表现出相似的STM水平，这表明遗传删除Taar1基因并没有影响STM的检索。此外，RO5263397还促进了长期NOR记忆的检索。这些结果表明，Taar1的激活促进了NOR记忆的检索，进一步支持了Taar1激动剂具有促进认知的特性[3]。

综上所述，Taar1基因在调节中枢神经系统功能中发挥着重要作用。它不仅与安非他明成瘾有关，还与肠道微生物群和学习和记忆有关。这些研究表明，Taar1可能是治疗神经病学和精神病学疾病的重要靶点。然而，Taar1的激活对中枢神经系统的影响仍然存在争议，许多关键问题需要进一步研究。此外，Taar1基因的变异还与人类安非他明成瘾的易感性增加有关。这些发现为进一步研究Taar1的生物学功能和开发相关药物提供了重要的理论基础和实验依据。