智鼠故事 
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Arrb1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
arrestin, beta 1
基因别称
1200006I17Rik，G430100A01Rik
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_177231 | Ensembl: ENSMUST00000098266
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~5
敲除长度
~2.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:99473Homozygotes for targeted null mutations exhibit impaired quenching of rod photocurrent flash responses and greater sensitivity to beta-receptor agonist-stimulated ventricular ejection fraction.
ARRB1，也称为β-arrestin 1，是一种多功能适配蛋白，最初被识别为一种在G蛋白偶联受体信号转导中发挥去敏作用的蛋白质。近年来，ARRB1已被发现参与多种细胞功能的调节，包括肿瘤生长、转移、炎症、免疫和代谢等。ARRB1在多种疾病中发挥重要作用，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肿瘤、糖尿病和抑郁症等。
ARRB1在NASH的进展中发挥重要作用。研究表明，ARRB1在NASH患者和动物模型中的表达水平降低。Arrb1敲除小鼠在高脂饮食或蛋氨酸/胆碱缺乏饮食诱导的NASH模型中，肝脏脂质代谢紊乱和炎症反应加剧。有趣的是，ARRB1被发现与生长分化因子15（GDF15）相互作用，并促进GDF15前体（pro-GDF15）转运到高尔基体进行切割和成熟。重组GDF15处理消除了Arrb1缺失小鼠中的脂质积累。此外，在NASH模型中重新表达Arrb1可改善肝脏疾病，且在pro-GDF15过表达的情况下效果更佳。因此，ARRB1通过促进GDF15转运到高尔基体及其成熟来调节NASH的发展，是一个潜在的NASH治疗靶点[1]。
ARRB1在肿瘤的预后和免疫治疗中也具有重要意义。研究表明，ARRB1在多种肿瘤组织中的表达水平低于相应正常组织。进一步研究发现，ARRB1表达与肿瘤分期和预后相关。在BRCA、ESCA、KIRC、TGCT和THCA等肿瘤中，ARRB1表达与肿瘤分期相关，而在KIRC和LUAD等肿瘤中，ARRB1表达与更好的预后相关。此外，ARRB1表达与肿瘤免疫微环境和免疫治疗疗效指标相关，表明其作为免疫治疗疗效预测标志物的潜力[2]。
ARRB1在GLP-1受体激动剂的治疗中发挥重要作用。研究表明，ARRB1基因变异与GLP-1受体激动剂治疗后的血糖降低相关。GLP-1受体激动剂治疗后的HbA1c降低与GLP1R基因中的rs6923761G→A（Gly168Ser）变异和ARRB1基因中的低频变异相关。这些研究结果为GLP-1受体激动剂治疗的个体化用药提供了新的生物和临床见解[3]。
ARRB1在胃癌细胞代谢和增殖中也发挥重要作用。研究表明，ARRB1在胃癌细胞中的过表达与患者预后不良相关。ARRB1的敲低可抑制细胞增殖。进一步分析发现，ARRB1在细胞中的亚细胞定位不同，核内ARRB1与转录因子E2F1结合，上调增殖基因的表达，而细胞质ARRB1与丙酮酸激酶M2（PKM2）结合，抑制PKM2四聚化，降低丙酮酸激酶活性，导致细胞代谢从氧化磷酸化转向有氧糖酵解。因此，ARRB1在胃癌细胞代谢和增殖中发挥双重作用，激活PKM2可能成为胃癌治疗的一种有前景的策略[4]。
ARRB1在前列腺癌细胞代谢重编程中也发挥重要作用。研究表明，核内ARRB1通过调节琥珀酸脱氢酶A（SDHA）和延胡索酸水合酶（FH）的表达，在常氧条件下促进HIF1A转录活性，从而诱导细胞代谢从氧化磷酸化转向有氧糖酵解。ARRB1诱导的假缺氧可能有助于癌细胞适应肿瘤生长的恶劣条件。因此，ARRB1是前列腺癌的潜在肿瘤促进剂，并且细胞代谢的改变在前列腺癌中具有重要意义[5]。
ARRB1在抑郁症患者对抗抑郁药物治疗的反应中也具有重要意义。研究表明，ARRB1基因变异与抑郁症患者对ATD治疗的反应相关。罕见ARRB1基因变异与HDRS评分变化、治疗反应和缓解相关。此外，ARRB1基因变异与时间相互作用，影响HDRS评分和缓解。因此，ARRB1基因变异可能影响抑郁症患者对ATD治疗的反应[6]。
ARRB1在尼古丁诱导的肺癌细胞生长中也发挥重要作用。研究表明，尼古丁通过烟碱乙酰胆碱受体和ARRB1蛋白的激活，促进非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的增殖。尼古丁诱导ARRB1的核转位，并增加E2F调控基因的表达，从而促进NSCLC的生长和进展。因此，ARRB1在尼古丁诱导的肺癌细胞生长中发挥重要作用[7]。
ARRB1在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中也发挥重要作用。研究表明，ARRB1在T-ALL临床样本和细胞系中的表达水平较低。外源性ARRB1表达抑制T-ALL细胞的增殖，并提高T-ALL异种移植动物的生存率。ARRB1通过促进NOTCH1泛素化和降解，发挥肿瘤抑制作用。此外，miR-223靶向ARRB1的3'-UTR并抑制其表达。因此，ARRB1在T-ALL中发挥肿瘤抑制作用，并可能成为T-ALL治疗的新型药物靶点[8]。
ARRB1在细胞迁移中也发挥重要作用。研究表明，ARRB1在fMLP诱导的中性粒细胞样HL-60细胞趋化作用中发挥重要作用。ARRB1与F-肌动蛋白共定位在中性粒细胞样HL-60细胞的领先边缘，其敲低导致在fMLP梯度中的迁移显著减少。Rap2蛋白在静息状态下与ARRB1结合，但在fMLP刺激下解离。FPR依赖的Rap2激活需要ARRB1，但独立于Gαi活性。因此，ARRB1在中性粒细胞样HL-60细胞趋化作用中发挥重要作用[9]。
转录因子SP1通过直接结合ARRB1启动子区，促进ARRB1转录与表达，进而延缓体内、体外T-ALL疾病进程。研究表明，SP1过表达可增加ARRB1的表达，并抑制T-ALL细胞的增殖和促进细胞凋亡。此外，SP1过表达可抑制T-ALL细胞在小鼠体内的成瘤能力。因此，SP1通过调节ARRB1的表达和功能，影响T-ALL的进展[10]。
综上所述，ARRB1是一种多功能适配蛋白，参与多种细胞功能的调节，包括肿瘤生长、转移、炎症、免疫和代谢等。ARRB1在多种疾病中发挥重要作用，包括NASH、肿瘤、糖尿病和抑郁症等。此外，ARRB1在细胞迁移和T-ALL中发挥重要作用。ARRB1的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Zhang, Zechuan, Xu, Xiaoliang, Tian, Wenfang, Yu, Hailong, Sun, Beicheng. 2019. ARRB1 inhibits non-alcoholic steatohepatitis progression by promoting GDF15 maturation. In Journal of hepatology, 72, 976-989. doi:10.1016/j.jhep.2019.12.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31857195/
2. Ye, Yingquan, Jiang, Haili, Wu, Yue, Sun, Weijie, Zhang, Mei. 2022. Role of ARRB1 in prognosis and immunotherapy: A Pan-Cancer analysis. In Frontiers in molecular biosciences, 9, 1001225. doi:10.3389/fmolb.2022.1001225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36213111/
3. Dawed, Adem Y, Mari, Andrea, Brown, Andrew, Jones, Angus G, Pearson, Ewan R. . Pharmacogenomics of GLP-1 receptor agonists: a genome-wide analysis of observational data and large randomised controlled trials. In The lancet. Diabetes & endocrinology, 11, 33-41. doi:10.1016/S2213-8587(22)00340-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36528349/
4. Yu, Huan, Wang, Man, Zhang, Ting, Ji, Jiafu, Wu, Jianmin. 2022. Dual roles of β-arrestin 1 in mediating cell metabolism and proliferation in gastric cancer. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119, e2123231119. doi:10.1073/pnas.2123231119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36161910/
5. Zecchini, Vincent, Madhu, Basetti, Russell, Roslin, Neal, David E, Mills, Ian G. 2014. Nuclear ARRB1 induces pseudohypoxia and cellular metabolism reprogramming in prostate cancer. In The EMBO journal, 33, 1365-82. doi:10.15252/embj.201386874. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837709/
6. Chappell, Kenneth, Ait Tayeb, Abd El Kader, Colle, Romain, Corruble, Emmanuelle, Verstuyft, Céline. 2022. The association of ARRB1 polymorphisms with response to antidepressant treatment in depressed patients. In Frontiers in pharmacology, 13, 974570. doi:10.3389/fphar.2022.974570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36386175/
7. Dasgupta, Piyali, Rizwani, Wasia, Pillai, Smitha, Haura, Eric, Chellappan, Srikumar P. 2011. ARRB1-mediated regulation of E2F target genes in nicotine-induced growth of lung tumors. In Journal of the National Cancer Institute, 103, 317-33. doi:10.1093/jnci/djq541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21212384/
8. Shu, Yi, Wang, Yi, Lv, Wen-Qiong, He, Tong-Chuan, Zou, Lin. 2019. ARRB1-Promoted NOTCH1 Degradation Is Suppressed by OncomiR miR-223 in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. In Cancer research, 80, 988-998. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-1471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31822496/
9. Gera, Nidhi, Swanson, Kenneth D, Jin, Tian. 2016. β-Arrestin 1-dependent regulation of Rap2 is required for fMLP-stimulated chemotaxis in neutrophil-like HL-60 cells. In Journal of leukocyte biology, 101, 239-251. doi:10.1189/jlb.2A1215-572R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27493245/
10. Tang, Shi, Wang, Hao-Biao, Guo, Wei, Zou, Lin, Liu, Shan. . [The Effect of SP1 on the Progression of T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia]. In Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi, 31, 57-63. doi:10.19746/j.cnki.issn.1009-2137.2023.01.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36765477/
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