Atl1-flox 基因敲除小鼠

基因Atl1，也称为Atlastin-1，是一种重要的蛋白质，在细胞的内质网（ER）形态形成和蛋白质合成效率中发挥关键作用。内质网是细胞中最大的细胞器，参与多种细胞过程，包括蛋白质合成、折叠、修饰和运输。Atlastin-1属于Atlastin基因家族，该家族成员在内质网的形态发生中具有重要作用。Atlastin-1的突变与遗传性痉挛性截瘫（HSP）有关，这是一种以进行性下肢痉挛和无力为特征的神经退行性疾病[1,2,5]。

遗传性痉挛性截瘫是一组具有临床和遗传异质性的神经发育和/或神经退行性疾病，其中痉挛是由于上运动神经元的长度依赖性损伤引起的核心体征。由于高度的异质性，其诊断具有挑战性。多基因面板允许使用下一代测序对越来越多的相关基因进行高通量的靶向分析。在一项研究中，1550名患者接受了与遗传性痉挛性截瘫相关的基因面板的变异检测。在35/65个筛选基因中，475名患者（30.7%）发现了致病性变异。SPAST和SPG7是最常突变的基因，分别占整个系列142例（9.2%）和75例（4.8%）。KIF1A、ATL1、SPG11、KIF5A和REEP1每个都超过了1%（>17例）。共有661个致病性变异（382个不同的变异），其中30个是结构变异。这个大样本队列使我们能够全面了解临床实践中遗传性痉挛性截瘫的临床和遗传谱。由于广泛的表型变异性，没有非常具体的体征可以预测致病基因，但有一些症状组合经常与特定亚型相关。最后，我们证实了靶向测序面板在遗传性痉挛性截瘫中的诊断有效性，作为一线遗传测试[3]。

在另一项研究中，对506名患者的临床和分子数据进行回顾性分析，这些患者被转诊到黎巴嫩的多学科神经肌肉疾病咨询处接受咨询。在20年（1999-2019年）的时间里，共诊断出62种不同的疾病，涵盖了10类神经肌肉疾病。在患者中，81.4%被诊断为运动神经元疾病和肌肉营养不良，其中近一半的患者被描述为脊髓性肌肉萎缩症（SMA）（患者总数的40.3%）。估计黎巴嫩SMA的发病率很高，为1/7500。Duchenne和Becker肌肉营养不良是第二常见的神经肌肉疾病（患者总数的17%）。这些疾病与本研究中发现的最高数量的变异（39个）相关。值得注意的是，还发现了肢体带状肌肉营养不良和Charcot-Marie-Tooth疾病的高度异质性表现。最常见的疾病（患者总数的5.5%）包括先天性、代谢性和线粒体肌病、先天性重症肌无力综合征和肌强直性营养不良。本研究表明，黎巴嫩神经肌肉疾病的患病率很高，且异质性形式未被充分报道，这是一个重大挑战，因为许多新型神经肌肉疾病的治疗正在研发中。这份报告呼吁建立一个区域性的神经肌肉疾病患者登记册[4]。

Atlastin-1是一种内质网形态发生调节蛋白，其功能与Valosin-containing protein（VCP）协同，控制ER形成和随后的蛋白质合成效率。一项研究显示，通过向培养的神经元中添加额外的亮氨酸来增加蛋白质合成，可以改善VCP和ATL1缺陷引起的树突棘缺陷。这些发现提供了关于ER和蛋白质合成在控制树突棘形成中的作用的新见解，并提出了由VCP、ATL1和其他编码调节ER形成和形态发生的蛋白质的基因突变引起的神经退行性疾病的潜在病因[5]。

在中国一个具有遗传性痉挛性截瘫的家族中，发现了一个新的ATL1突变。一名9岁的男孩因进行性痉挛性截瘫入院，伴有五年的右侧听力丧失和智力迟钝。家族史阳性，他的祖父和母亲有类似的症状。神经检查发现他的下肢肌张力增高，膝反射亢进，双侧Babinski征阳性，剪刀步态。血常规、肝功能、血糖、铜蓝蛋白和维生素检查结果均正常。血清乳酸水平显著升高。脑干听觉诱发电位测试显示右侧听力受损，左侧正常。磁共振成像显示脊髓轻度萎缩。基因面板测试显示，先证者携带一个ATL1 c.752A>G p.Gln251Arg（p.Q251R）突变，Sanger测序证实了家族中的共分离。报告了一个新的ATL1 Q251R突变和一个新的临床表型，即在中国SPG3A家族中出现了听力丧失[6]。

综上所述，基因Atl1编码的Atlastin-1蛋白在内质网形态形成和蛋白质合成效率中发挥关键作用。Atlastin-1的突变与遗传性痉挛性截瘫有关，这是一种以进行性下肢痉挛和无力为特征的神经退行性疾病。研究发现，Atlastin-1与Valosin-containing protein（VCP）协同作用，控制ER形成和随后的蛋白质合成效率，从而影响神经元的树突棘形成。此外，Atlastin-1的突变还可能导致听力丧失等复杂表型。这些发现有助于我们更好地理解遗传性痉挛性截瘫的发病机制，并为相关疾病的诊断和治疗提供新的思路和策略。