Tac4-flox 基因敲除小鼠

基因Tac4，也称为tachykinin 4，是tachykinin家族的最新成员，在哺乳动物中参与多种生理功能。最近的研究发现，Tac4在鱼类中也存在，例如草鱼脑和垂体中，Tac4基因能够编码两种成熟肽，即hemokinin 1 (HK1)和hemokinin 2 (HK2)[1]。HK2保留了tachykinin C端典型的FXGLM基序，而HK1则含有突变的VFGLM基序。HK2能够激活所有6种神经激肽受体(NKRs)，但对神经激肽受体2 (NK2R)的活性最高。有趣的是，HK1对每种NKR亚型的激活非常弱。在草鱼垂体细胞中，HK2能够通过激活cAMP/PKA、PLC/IP3/PKC和Ca2+/CaM/CaMK II信号通路，介导NK2R和神经激肽受体3 (NK3R)的激活，从而诱导催乳素(PRL)、somatolactin α (SLα)、urotensin 1 (UTS1)、neuromedin-B 1 (NMB1)和cocaine- and amphetamine-regulated transcript 2 (CART2) mRNA的表达。然而，HK1的刺激作用相对较弱[1]。

在肿瘤微环境中，Tac4基因的表达与骨肉瘤患者的预后密切相关。研究发现，高TMEindex的患者，即高表达MYC、P4HA1、RAMP1和TAC4基因的患者，整体生存率、无复发生存率和无转移生存率较低[2]。此外，Tac4基因的敲低可以显著抑制骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和迁移[2]。

在慢性束缚应激引起的疼痛中，Tac4基因编码的hemokinin-1 (HK-1)在应激和疼痛相关区域的表达增加。Tac4 mRNA在脑下垂体-肾上腺轴、海马体、杏仁核、体感觉皮层和梨形皮层中均有表达。与野生型小鼠相比，Tac4基因缺失小鼠的机械性疼痛和冷痛明显减轻，表明HK-1在慢性束缚应激引起的疼痛中发挥重要作用[3]。

在水稻中，TAC4基因控制分蘖角度，通过调节内生生长素含量和分布来影响水稻分蘖角度[4]。TAC4基因的缺失导致分蘖角度显著增加。TAC4基因通过增加生长素含量和影响生长素分布来调节水稻茎的重力作用[4]。

在B淋巴细胞发育的早期阶段，Tac4基因的靶向删除会影响B淋巴细胞的发育。研究发现，Tac4基因缺失小鼠骨髓中的CD19+CD117+HSA+BP.1- "fraction B"前B细胞数量增加，而前B细胞、未成熟B细胞和成熟B细胞数量正常[5]。这表明HK-1在造血过程中发挥抑制作用，可能是骨髓微环境的一部分，支持并调节造血细胞的增殖和分化[5]。

在脂多糖激活的小胶质细胞中，Hemokinin-1基因的表达上调，这可能与NF-κB和p38 MAPK信号通路有关。研究发现，TAC4基因在小胶质细胞中表达，而TAC1基因在小胶质细胞中表达较低。脂多糖激活的小胶质细胞中，TAC4 mRNA表达上调，而TAC1 mRNA表达下调。这表明HK-1在小胶质细胞激活引起的病理条件下发挥重要作用[6]。

在炎症性口面部疼痛模型中，Hemokinin-1基因表达在三叉神经节中上调，这可能与神经元-胶质细胞相互作用有关。研究发现，在完全弗氏佐剂(CFA)诱导的炎症性口面部疼痛模型中，Tac4表达在三叉神经节中增加，并与面部触觉过敏的程度相关。Tac4在三叉神经节的神经元和卫星胶质细胞中均有表达。Tac4基因缺失小鼠的三叉神经节和三叉神经节尾核(TNC)中SGC/星形胶质细胞标记物的表达显著降低[7]。

综上所述，基因Tac4及其编码的hemokinin-1 (HK-1)在多种生物学过程中发挥重要作用，包括生理功能和病理过程。HK-1在疼痛、炎症、免疫调节、呼吸和内分泌功能以及肿瘤发生等方面发挥作用。HK-1具有独特的生物学特性，其功能和信号通路与其他tachykinin家族成员有所不同。因此，深入研究HK-1的作用机制和信号通路对于理解其生物学功能和疾病发生机制具有重要意义。此外，HK-1的研究对于开发新的治疗方法和药物也具有重要的意义。