Paxip1-flox 基因敲除小鼠

Paxip1，也称为PTIP（PAX-interacting protein），是一种包含BRCT结构域的染色体结合蛋白。BRCT结构域是一种高度保守的结构域，常见于与DNA损伤修复和细胞周期调控相关的蛋白质中。Paxip1在多种生物学过程中发挥作用，包括染色质重塑、DNA损伤修复、转录调控和细胞周期调控。

Paxip1与多种蛋白质相互作用，形成复合物，参与染色质重塑和DNA损伤修复。Paxip1与PAGR1（PAXIP1 associated gene 1）形成异源二聚体，共同调控染色质重塑和基因表达。Paxip1还与多种DNA损伤修复相关蛋白质相互作用，包括53BP1、RIF1和ATM等，参与DNA损伤修复过程。

Paxip1在多种疾病中发挥重要作用，包括癌症和神经退行性疾病。Paxip1的突变或表达异常与多种癌症的发生和发展相关，包括肺癌、卵巢癌和乳腺癌等。Paxip1在DNA损伤修复和染色质重塑中的重要作用使其成为癌症治疗的潜在靶点。

在肺癌中，STAG2是核心凝聚复合物中最常突变的亚基，是肺癌中的关键肿瘤抑制因子。Paxip1和PAGR1与STAG2在人类肺癌细胞系中具有高度相关的作用，是体内肿瘤抑制因子，并且在体内KRAS驱动的肺癌发生中与STAG2呈上位性。STAG2失活会引发基因表达、染色质可及性和三维基因组构象的变化，这些变化会影响癌细胞状态。STAG2和Paxip1缺陷的肿瘤细胞在基因表达和染色质可及性方面的相似性进一步将STAG2凝聚复合物与Paxip1/PAGR1联系起来。这些发现揭示了一个STAG2-Paxip1/PAGR1肿瘤抑制轴，并揭示了Paxip1依赖性和Paxip1非依赖性STAG2凝聚复合物介导的肺癌抑制新机制[1,3]。

Paxip1-AS1是一种长非编码RNA，其在卵巢癌（OC）细胞系中促进增殖、迁移、上皮间质转化（EMT）和凋亡。低Paxip1-AS1表达与年龄、组织学分级和淋巴侵袭相关。低Paxip1-AS1表达预示较差的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病特异性生存期（DSS）。Paxip1-AS1表达与PFS独立相关。基因集富集分析（GSEA）表明，中性粒细胞脱颗粒、白细胞介素信号传导、G蛋白偶联受体（GPCR）配体结合、Gαi信号事件、VEGFAVEGFR-2信号通路、naba分泌因子、A类1视紫红质样受体、PI3K-Akt信号通路和粘着斑-PI3K-Akt-mTOR信号通路在高Paxip1-AS1表达表型中差异富集。与IOSE29细胞系相比，OC细胞系中Paxip1-AS1表达显著下调。Paxip1-AS1的表达与免疫浸润相关。GSE138866数据库显示，低Paxip1-AS1表达与较差的OS相关。Paxip1-AS1高和低表达组之间存在一些基因组变异。低Paxip1-AS1表达与OC中的较差生存和免疫浸润显著相关。Paxip1-AS1可能是一个有希望的预后生物标志物和OC对免疫治疗的反应指标[2]。

Paxip1的突变也与神经退行性疾病有关。例如，Paxip1基因突变与阿尔茨海默病（AD）相关。Paxip1基因突变的AD患者的iPSC模型可用于研究AD的病理机制、识别早期生物标志物以及进行药物测试研究[4]。

综上所述，Paxip1是一种重要的染色体结合蛋白，参与染色质重塑、DNA损伤修复、转录调控和细胞周期调控。Paxip1在多种疾病中发挥重要作用，包括癌症和神经退行性疾病。Paxip1的研究有助于深入理解染色质重塑和DNA损伤修复的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。