Folh1-flox 基因敲除小鼠

Folh1，也称为前列腺特异性膜抗原（PSMA），是一种由FOLH1基因编码的跨膜糖蛋白。PSMA在前列腺上皮细胞表面高度表达，同时也表达在多种肿瘤类型的血管内皮细胞上。FOLH1基因编码的PSMA在前列腺癌的诊断和治疗中具有重要价值，它不仅是前列腺癌的细胞表面成像生物标志物，还是治疗靶点。例如，177Lu-PSMA-617靶向PSMA的放射配体疗法在2022年被批准用于PSMA-PET阳性转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。然而，并非所有患者都对PSMA-放射配体疗法有反应，部分原因在于肿瘤中PSMA表达的异质性。PSMA的调控网络由PSMA转录复合物、上游增强子、基因间增强子和不同甲基化区域组成。对PSMA调控网络和PSMA抑制机制的理解正在不断深入。在临床上，分子成像提供了观察治疗过程中PSMA动态变化的独特窗口，尽管PET的分辨率有限。PSMA的调控和异质性，包括肿瘤间和患者间异质性、时间变化、谱系动态和肿瘤微环境，影响PSMA治疗诊断学。PSMA对放射配体疗法的反应和耐药性可能由多种潜在机制介导，目前正在开发PSMA之外的互补生物标志物。理解细胞表面靶点调节和异质性的生物学决定因素，可以为PSMA治疗诊断学以及其他新兴疗法提供精确医学方法[3]。

FOLH1基因表达与肿瘤的血管生成有关。在一项研究中，通过Spearman等级相关（SPRC）测试评估了FOLH1表达与m-ccRCC试验队列中与肿瘤微环境（TME）的血管生成和免疫学特征相对应的基因表达特征（GES）评分之间的关系。结果表明，FOLH1表达与TME血管生成GES评分显著相关，但与免疫学特征GES评分的相关性并不一致。此外，meta分析显示，sunitinib TKI臂的PFS与qFOLH1呈正相关。这表明，PSMA编码的FOLH1基因表达与新生血管生成相关，并能预测接受sunitinib TKI治疗的m-ccRCC患者的无进展生存期，提示PSMA PET可以作为指导CST选择（IO/IO或IO/VEGFi）的非侵入性生物标志物，以及预测m-ccRCC患者对VEGFi治疗反应的工具[1]。

在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，PSMA表达存在异质性。在mCRPC的不同转移部位和分子亚型中，PSMA表达存在差异。研究发现，在52个mCRPC病例中，13个（25%）没有检测到PSMA，23个（44%）在单个转移灶中显示出异质性PSMA表达，其中33个（63%）至少有1个PSMA阴性位点。PSMA阴性肿瘤表现出独特的转录特征，包括可药物靶点MUC1的表达。PSMA缺失与FOLH1位点的表观遗传改变相关，包括CpG甲基化增加和组蛋白3赖氨酸27（H3K27）乙酰化丧失。组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂的治疗可以逆转这种表观遗传抑制，并在体外和体内恢复PSMA表达。这些数据为mCRPC中PSMA的表达模式和调节提供了见解，并表明表观遗传疗法，特别是HDAC抑制剂，可以用来增加PSMA水平[2]。

在肾细胞癌（RCC）中，FOLH1表达也显示出与肿瘤的血管生成和预后相关。FOLH1表达在透明细胞癌中显著高于非透明细胞癌，并且与血管生成基因表达相关。此外，FOLH1表达与透明细胞癌患者的总生存期（OS）相似，但FOLH1高表达透明细胞癌患者的卡博替尼治疗时间更长。这表明，FOLH1表达与RCC的预后和治疗反应有关[4]。

除了在癌症中的作用，FOLH1还与炎症性肠病（IBD）相关。研究发现，FOLH1基因在IBD患者受影响的肠道黏膜中显著上调。FOLH1基因编码一种称为谷氨酸羧肽酶II（GCPII）的II型跨膜糖蛋白。在IBD患者的手术标本中，与同一患者未受影响的区域或健康对照的肠道黏膜相比，受影响的肠道黏膜中谷氨酸羧肽酶的酶活性显著增加。使用人-鼠方法，在两种经过验证的IBD小鼠模型中也观察到类似的酶活性增加。此外，FOLH1/GCPII抑制剂2-磷酰甲基戊二酸（2-PMPA）可以显著抑制DSS结肠炎模型中结肠黏膜的GCPII活性，并显著降低疾病活动。这些结果表明，FOLH1/GCPII酶抑制可能是一种治疗IBD的选择[5]。

FOLH1基因的表达也受到表观遗传调控。在一项研究中，通过增强子捕获方法从包含PSMA基因（FOLH1）5'端一半和上游序列的约55-kb P1噬菌体插入中分离到一个增强子，该增强子可以强烈激活FOLH1核心启动子区域。增强子（PSME）位于第三个内含子中，距离转录起始位点约12 kb，并具有一个72-bp直接重复序列，该序列位于331-bp核心区域。PSME可以激活自身和异源启动子从前列腺细胞系中的转录，在PSMA表达细胞系LNCaP中增强作用最强（>250倍）。PSME在五个非前列腺细胞系中几乎没有活性。在雄激素存在的情况下，PSME增强的表达被抑制，模拟了内源性FOLH1基因的抑制。这些数据表明，增强子具有细胞类型特异性和雄激素调节的内在特性。这些特性使PSME成为基因治疗前列腺癌中基因表达调控的极佳候选者[6]。

综上所述，FOLH1基因编码的PSMA在前列腺癌、肾细胞癌和炎症性肠病等多种疾病中发挥着重要作用。FOLH1表达与肿瘤的血管生成和预后相关，并且受到表观遗传调控。对FOLH1的研究有助于深入理解其在疾病发生和发展中的作用，并为疾病的诊断和治疗提供新的思路和策略。