Kirrel2-flox 基因敲除小鼠

Kirrel2（kin of irregular chiasm-like 2）是一种免疫球蛋白超家族（Igsf）基因，编码一个含有五个Ig结构域、一个跨膜结构域和一个细胞内结构域的蛋白质。该基因与多种已知的Igsf蛋白具有显著的相似性，包括果蝇RST（irregular chiasm C-roughest）蛋白和哺乳动物的KIRREL（kin of irregular chiasm）、NEPH1和NPHS1（nephrin）蛋白。这些蛋白都具有多个Ig结构域，具有细胞粘附分子的特性，并在器官发育中发挥重要作用。研究表明，Kirrel2基因主要在胰腺胰岛的β细胞中表达，并且在神经系统中也有表达。小鼠同源基因的蛋白序列与人类蛋白序列具有85%的相似性。免疫组化染色结果表明，KIRREL2蛋白在啮齿动物和灵长类动物中保守，并在胰腺胰岛中高度表达。RT-PCR结果表明，胰腺中的表达仅限于β细胞。因此，KIRREL2蛋白是一种β细胞表达的Ig结构域蛋白，可能参与胰腺发育或β细胞功能[1]。

在神经母细胞瘤（MB）中，Kirrel2基因的表达与患者预后密切相关。研究表明，在分子上被归类为Group 3（Grp 3）的MB是一种更具有临床侵袭性的肿瘤变体，该组肿瘤具有异质性的分子特征和疾病结局。通过对179例分子上被归类为Grp 3 MB的国际队列进行RNA分析，发现Kirrel2基因的高表达与患者不良预后显著相关。根据临床和分子模式，Grp 3 MB患者被划分为四个风险类别，其中Kirrel2基因的高表达被确定为患者不良预后的独立分子预后指标。此外，Kirrel2免疫阳性也被确定为Grp 3 MB不良预后的预测指标，因此，它可能被用作临床环境中的可能预后标记。这些结果表明，将Kirrel2表达纳入风险分层模型中可以改善Grp 3 MB的预后预测[2]。

在嗅觉系统的发育中，Kirrel2基因也发挥着重要作用。研究表明，Kirrel2和Kirrel3对于表达特定气味受体的嗅觉感觉神经元（OSNs）轴突在嗅觉球（OB）中的投射至关重要。Kirrel2和Kirrel3的缺失会导致MOR174-9和M72表达的OSN轴突向DII区域投射到异常的嗅小球。这些结果表明，Kirrel2对于某些OSN群体向DII区域投射轴突的轴突共聚集是必需的，并且存在Kirrel2/3非依赖性机制来控制OB某些区域中的OSN轴突共聚集[3]。

此外，Kirrel2基因的变异与多种疾病相关。研究表明，NPHS1和TNFSF15中的常见风险变异与儿童类固醇敏感性肾病综合征（SSNS）相关。在儿童SSNS患者和健康对照中进行的全基因组关联研究（GWAS）发现，NPHS1-KIRREL2和TNFSF15区域的常见变异与SSNS显著相关。此外，KIRREL2基因的突变与儿童散发性类固醇抵抗性肾病综合征（SRNS）相关。在中国儿童SRNS患者中，KIRREL2基因的突变与SRNS的发病风险显著相关。此外，Kirrel2基因的表达与多囊卵巢综合征（PCOS）的发病风险相关。Mendelian随机化分析表明，KIRREL2基因可能与PCOS的发病风险相关。此外，在软毛威尔斯科基犬中，NPHS1和KIRREL2基因的突变与成人起病、遗传复杂的蛋白丢失性肾病相关[4][5][6][7][8][9][10]。

综上所述，Kirrel2基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括胰腺发育、神经母细胞瘤预后、嗅觉系统发育以及多种疾病的发病机制。Kirrel2基因的表达和功能失调与多种疾病的发生和发展密切相关。因此，进一步研究Kirrel2基因的功能和调控机制，有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。