B6-hSCN2A小鼠

癫痫（Epilepsy）是一种以反复发作为特征的慢性非传染性脑部疾病。据世界卫生组织估计，全球每年有500万人被诊断为癫痫，成为全球最常见的神经系统疾病之一。癫痫发作时，身体某一部位或整个身体会出现短暂的非自主性抽搐，有时伴有意识丧失和尿便失禁。患者往往伴有与发作有关的身体问题，如骨折和擦伤，以及心理疾病，包括焦虑和抑郁症。与普通人群相比，癫痫患者的过早死亡风险增加三倍，低收入和中等收入国家以及农村地区的过早死亡率最高 ^[1]。癫痫的病因多样，包括结构性、遗传性、感染性、代谢性和免疫性，但全球约50%的患者的致病原因仍然不明。随着基因检测在儿科神经学中的广泛应用，超过一半的癫痫患儿被确认由遗传因素引起，其中，SCN1A、SCN2A、SCN3A和SCN8A等电压门控钠离子通道基因是主要的致病基因。遗传性癫痫中最常见的致病变异是单核苷酸变异（SNV），它可以导致离子通道功能的缺失或增益，例如与SCN2A基因相关的癫痫性脑病（DEEs） ^[2-4]。

SCN2A基因编码电压门控钠通道（Nav1.2）的α2亚基，是仅次于SCN1A的第二大常见癫痫致病基因。电压门控钠通道是一种跨膜糖蛋白复合物，由一个大型α亚基和一个或多个调控β亚基组成，这些α亚基具有四个重复结构域。这些通道在神经元和肌肉动作电位的产生和传播中起关键作用，主要表达于兴奋性神经元轴突的起始部分和无髓鞘轴突。该蛋白在大脑皮层、海马、纹状体和中脑中广泛分布。SCN2A基因突变与一系列神经发育和癫痫疾病有关，包括癫痫、智力障碍、孤独症谱系障碍（ASD）、精神分裂症和周期性共济失调，这些疾病通常呈现为常染色体显性遗传。

目前，大多数癫痫药物治疗的主要目标是降低发作的可能性，而不是影响潜在的疾病过程。实际上，许多已获批的抗癫痫药物更准确地说是抗惊厥药物。钠通道阻滞剂（如苯妥英）可能是一类有效的精准药物，用于治疗由SCN2A基因突变引起的癫痫性脑病 ^[5]。随着越来越多的癫痫基因病因被发现，人们对潜在的致痫过程的理解也在不断深入，这使得定向基因治疗成为可能。理想的抗癫痫疗法应能够影响由特定致病基因变异引起的功能变化。Praxis Precision Medicines公司开发的ASO药物elsunersen（PRAX-222）已获得欧洲医药管理局的优先药品认证，用于治疗SCN2A功能增益引起的发育性癫痫脑病 ^[6-9]。考虑到动物和人在基因上的差异，将小鼠基因进行人源化修饰将有助于推动基因疗法更快地进入临床阶段。本品系是小鼠Scn2a基因的人源化模型，可用于癫痫的疾病机制研究和靶向药物的筛选及评估。该模型的纯合子是可存活且可育的。此外，赛业生物利用自主研发的TurboKnockout融合BAC重组技术，可以提供基于该模型构建的热门点突变疾病模型，并针对不同的点突变提供定制服务，以满足广大研发人员在药效学等实验中的需求。