基因Sema5b，也称为信号素5B，是信号素家族中的一员，该家族成员在神经系统的发育和功能中发挥着重要作用。Sema5b是一种分泌型蛋白，具有一个保守的信号素结构域，该结构域能够与其他信号素受体相互作用，从而影响细胞的生长、迁移和分化。除了在神经系统中的作用外，Sema5b还在其他组织中被发现，并参与了多种生物学过程，包括癌症的发生和发展。

在肾脏癌的研究中，PRDM16基因的转录因子在肾癌细胞中显示出广泛的表观遗传基因沉默。研究发现，在肾癌细胞中恢复PRDM16的表达可以抑制肿瘤的生长。RNA测序分析表明，PRDM16对肾癌细胞的转录组具有显著的抑制作用，包括抑制编码信号素5B的基因表达。信号素5B是肾癌中高度表达的HIF靶基因，可以促进肿瘤的生长。功能研究表明，PRDM16的抑制特性，通过物理相互作用与转录核心抑制剂CtBP1/2，对于抑制SEMA5B的表达和在体内的肿瘤生长是必需的。此外，还发现用无法结合CtBPs的PRDM16突变体重构肾癌细胞，消除了PRDM16对SEMA5B抑制和肿瘤生长抑制的影响。这些数据揭示了肾癌中HIF靶基因表达放大的新型表观遗传基础，以及PRDM16发挥肿瘤抑制作用的全新机制[1]。

在肾透明细胞癌（KIRC）的研究中，SEMA5B的表达在mRNA和蛋白质水平上均显著上调。进一步的分析表明，SEMA5B mRNA的表达与性别、年龄、T分期、病理分期和肿瘤分级显著相关。高水平的SEMA5B被发现是一个有利的预后因素，也是KIRC的新型诊断生物标志物。SEMA5B的表达与KIRC中的免疫细胞浸润显著相关。此外，SEMA5B的表达与KIRC中的错配修复基因、DNMTs和m6A调节剂的表达显著相关。富集分析表明，共表达的基因可能涉及细胞外基质（ECM）的交联。GSEA揭示了SEMA5B低表达表型中SYSTEMIC_LUPUS_ERYTHEMATOSUS和NABA_ECM_REGULATORS显著富集。最后，甲基化分析显示SEMA5B基因的超甲基化与KIRC的不良预后相关。因此，SEMA5B的表达与免疫细胞浸润相关，可以作为KIRC的有利预后因素和新型诊断生物标志物[2]。

在神经系统中，SEMA5B调节突触连接的消除。SEMA5B在新生大脑和原代海马培养中经过蛋白酶解加工，产生包含生物活性信号素结构域的SEMA5B片段。在海马神经元中过表达全长SEMA5B可以减少突触数量，而表达缺乏信号素结构域的SEMA5B构建体则没有影响。此外，使用包含SEMA5B信号素结构域的蛋白酶解加工、分泌的片段进行浴应用，可以迅速消除突触连接，如时间 lapse成像所示。相反，使用RNA干扰耗尽内源性SEMA5B导致突触数量显著增加，以及突触前和突触后隔室的显著增加。这些结果表明，除了作为导向线索外，SEMA5B还调节海马神经元中突触大小和数量的发育和维持。此外，SEMA5B的蛋白酶解裂解导致释放出一个可能是扩散性的信号素结构域，这是其在调节突触形态的生物功能中必不可少的成分[3]。

在胃腺癌的研究中，SEMA5B mRNA在341例胃腺癌组织中的表达量为0.577±0.587，而在癌旁正常组织中的表达量为0.132±0.075，差异具有统计学意义（P<0.001）。SEMA5B mRNA高表达组（109例）患者的中位生存时间为14.5个月，明显低于SEMA5B mRNA低表达组（232例）患者（17.9个月，P＝0.047）。单因素分析结果显示，SEMA5B mRNA的表达与胃腺癌的组织学分级和T分期相关（均P<0.05）。多因素Cox回归分析显示，患者的年龄和SEMA5B mRNA表达水平是胃腺癌患者预后的独立影响因素，年龄<65岁患者的死亡风险是≥65岁患者的1.042倍（95% CI为1.021～1.064），SEMA5B mRNA高表达患者的死亡风险是低表达患者的1.195倍（95% CI为0.925～2.551）。基因富集分析显示，恶性肿瘤信号通路（P＝0.008）、MAPK信号通路（P＝0.047）和NOTCH信号通路（P＝0.029）在SEMA5B mRNA高表达组中均有不同程度的富集。因此，SEMA5B可能是判断胃腺癌患者预后的潜在分子标志物。在胃腺癌组织中，恶性肿瘤信号通路、MAPK信号通路和NOTCH信号通路可能通过SEMA5B基因调控[4]。

在神经保护的研究中，发现了一种新的基因位点，它通过SEMA5B基因与基础CSF Aβ42的相互作用，影响神经退行性变。SEMA5B基因是参与突触修剪和轴突导向的基因，是功能性确认和未来机制分析的优质候选基因。这表明SEMA5B在神经退行性变中发挥重要作用，可能是神经保护的关键因素[5]。

在感觉功能的研究中，MECP2基因的突变与Rett综合征的发生有关，这是一种在年轻女性中发生的神经发育障碍。MECP2基因敲除突变和形态素介导的MECP2沉默导致三叉神经节感觉神经元的周围神经支配缺陷，从而影响感觉功能。这些缺陷依赖于SEMA5b和Robo2的表达。SEMA5b和Robo2的表达在MECP2沉默或MECP2敲除胚胎中下调，使用抗MECP2的抗体进行染色质免疫沉淀（ChIP）试验可以特异性地沉淀SEMA5b和Robo2启动子的特定区域，表明MECP2与这两个基因的启动子之间存在相互作用。此外，MECP2的细胞特异性表达可以克服MECP2形态素中的神经支配和感觉反应缺陷，表明这些MECP2介导的缺陷是细胞自主的。MECP2缺陷导致的感觉缺陷与Rett综合征患者观察到的感觉反应减弱一致。这表明斑马鱼可能是一种非传统但有用的模型，用于研究在啮齿动物模型中不易研究的疾病表现出的缺陷[6]。

在脊髓发育的研究中，SEMA5B在等待期和背索形成期间在鸡脊髓中表达。SEMA5B的表达是动态的，在脊髓中表达减少与侧支延伸一致。研究发现SEMA5B抑制NGF依赖性感觉轴突的生长，并且这种效应部分是通过细胞粘附分子TAG-1介导的。使用RNA干扰在脊髓中敲低SEMA5B导致感觉伤害感受性轴突过早地延伸到背角灰质中。这些过早的投射主要发生在背根入口处。这些结果表明SEMA5B为向中心投射的初级感觉轴突提供了一个排斥屏障，迫使它们转向并建立背索[7]。

在神经引导的研究中，SEMA5B是一种跨膜信号素，可以通过蛋白酶解加工成可溶性神经引导线索。过表达A Disintegrin and Metalloprotease（ADAM）-17导致SEMA5B细胞外域的释放增强，而去除预测的ADAM-17切割位点可以防止其释放。相比之下，敲低ADAM-17不会显著降低SEMA5B的释放，表明存在其他未知的补偿性蛋白酶。将跨膜SEMA5B调节为可溶性线索，代表了一种复杂的体内调节神经元引导的方法[8]。

在石棉暴露的肺癌和恶性间皮瘤的研究中，通过全外显子测序发现SEMA5B基因可能与石棉暴露相关。在石棉暴露的MM患者中，检测到以前未描述的NF2移码突变（1个）和BAP1突变（4个）。全外显子数据挖掘揭示了其他可能与石棉暴露相关的基因，例如MRPL1和SDK1。BAP1和COPG1突变仅在MM中发现。在LAC患者中，KRAS突变常见（42%），在非暴露（n = 5）和暴露患者（n = 6）中均可见。在两个LAC中发现了致病性BRAF突变。BAP1突变发生在石棉暴露的MM中。MRPL1、SDK1、SEMA5B和INPP4A可能作为与石棉暴露相关的基因改变的候选基因[9]。

在胃腺癌免疫预测的研究中，NOTCH1表达水平与STAD中的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）Act树突状细胞（DCs）、TIL簇分化（CD）56 bright细胞、TIL不成熟DCs、TIL单核细胞、TIL中央记忆T CD4细胞和TIL γδ T细胞呈显著负相关。8个基因风险预测签名（CRHR2、FLT1、FLT4、GFAP、PDGFRB、PTGDR、SEMA5B和TYK2）的风险评分是STAD患者的独立预后预测因子。NOTCH1可能是STAD的潜在靶点。NOTCH1介导的免疫签名的预后价值背后的机制应进一步探索[10]。

综上所述，基因Sema5b在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括神经系统的发育和功能、癌症的发生和发展以及神经退行性变。SEMA5B的表达与肾癌和胃腺癌的预后相关，可以作为这些癌症的潜在诊断和预后生物标志物。SEMA5B在神经引导和突触连接的形成中发挥重要作用，对于维持神经系统的正常功能至关重要。此外，SEMA5B的突变和表达异常与多种神经发育障碍和神经退行性疾病相关。因此，深入研究SEMA5B的功能和调控机制对于理解其在疾病发生和发展中的作用具有重要意义，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。