Circulation
引人注目的Lp(a)作为外冠状动脉粥样硬化性血管疾病的预后标志物

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本研究基于大规模前瞻性队列（UK Biobank）分析，系统评估了脂蛋白(a) [Lp(a)] 与外冠状动脉粥样硬化性血管疾病（包括外周动脉疾病和颈动脉狭窄）及其进展至重大并发症（如截肢和卒中）的关系。研究发现，Lp(a) 浓度升高与外周动脉疾病和颈动脉狭窄的发生及其并发症进展显著相关，提示其作为独立的生物标志物和潜在治疗靶点的重要性。

 

文献概述
本文《Evaluation of Lipoprotein(a) as a Prognostic Marker of Extracoronary Atherosclerotic Vascular Disease Progression》，发表于《Circulation》杂志，回顾并总结了脂蛋白(a) [Lp(a)] 作为外冠状动脉粥样硬化性血管疾病的潜在生物标志物的研究成果。研究团队利用UK Biobank数据库，对460,544名参与者进行了Lp(a)浓度与外周动脉疾病（PAD）和颈动脉狭窄发生及进展至主要不良事件（MALE和卒中）的关联分析。整段通顺、有逻辑地展示了Lp(a)在不同疾病阶段的风险评估作用。

背景知识
Lp(a)是一种富含氧化磷脂的脂蛋白，长期以来被认为是动脉粥样硬化的独立风险因子。外周动脉疾病（PAD）和颈动脉狭窄是全球范围内日益严重的公共健康问题，常在无症状多年后进展至严重并发症。传统脂质降低疗法（如他汀类药物）对外周和颈动脉疾病效果有限，促使研究者探索新的预后标志物。Lp(a)的遗传稳定性、氧化磷脂结合能力及其在炎症通路中的作用使其成为理想的候选生物标志物。然而，既往研究多基于小规模或欧洲血统人群，且多使用质量浓度单位而非颗粒定量，导致结果异质性。此外，Lp(a)在疾病进展中的作用尚不明确，尤其是关于颈动脉狭窄进展至卒中的研究较为有限。本研究通过大规模、多祖先队列的分析，弥补了这些研究空白，并提供基于临床终点的Lp(a)风险评估，具有较高的临床转化潜力。

 

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研究方法与实验
研究使用UK Biobank中460,544名参与者的前瞻性数据，分析Lp(a)浓度与外周动脉疾病（PAD）和颈动脉狭窄的首次发病及重大并发症（MALE和卒中）之间的关系。研究采用Cox比例风险回归模型，调整年龄、性别和祖先等协变量，评估Lp(a)每75 nmol/L增加与疾病风险的关系。此外，还进行了亚组分析，包括不同血脂水平、吸烟状态和种族背景，以评估Lp(a)在不同人群中的作用。研究还利用自然三次样条分析剂量-反应关系，并评估Lp(a)在不同疾病阶段的浓度梯度。

关键结论与观点

• 在总人群中，每增加75 nmol/L的Lp(a)浓度，外周动脉疾病（PAD）的发病风险增加18%（HR 1.18，95% CI 1.15–1.20），颈动脉狭窄的发病风险增加17%（HR 1.17，95% CI 1.13–1.20）。
• 对于已患有PAD的患者，Lp(a)浓度≥150 nmol/L的个体进展至MALE（主要不良肢体事件）的风险是低浓度个体的1.60倍（95% CI 1.17–2.20）。
• 在颈动脉狭窄患者中，尽管高Lp(a)与缺血性卒中风险增加1.40倍，但该关联不显著（p=0.228），提示需要更大样本量或更精确的卒中定义。
• 不同亚组分析显示，非吸烟者、非肥胖者和未使用他汀类药物的个体中，Lp(a)对PAD进展的影响更为显著，提示可能存在混杂因素。
• 研究还发现，不同祖先群体中Lp(a)浓度分布差异显著，但总体趋势一致，提示其在多民族人群中具有应用潜力。

研究意义与展望
本研究首次在大规模、多祖先队列中系统评估了Lp(a)作为外冠状动脉粥样硬化性血管疾病预后标志物的潜力。结果支持在临床实践中常规检测Lp(a)以识别高风险个体，并为未来靶向降低Lp(a)的干预性研究提供理论基础。未来研究可进一步验证在不同治疗背景（如PCSK9抑制剂、Lp(a)靶向RNA干扰）下，Lp(a)对疾病进展的预测价值，以及其在多模态筛查中的整合应用。

 

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结语
尽管当前治疗策略主要聚焦于生活方式调整和降低胆固醇，Lp(a)仍是一个独立且稳定的动脉粥样硬化风险因子。本研究首次在大规模多祖先队列中系统评估了Lp(a)浓度与外周动脉疾病和颈动脉狭窄的发生及其进展至重大并发症的关系。结果表明，高Lp(a)浓度显著增加PAD和颈动脉狭窄的发病风险，同时在PAD患者中与MALE风险增加相关。这些发现支持将Lp(a)作为筛查和干预的靶点，尤其是在高危人群的早期识别中。此外，研究提示未来降低Lp(a)的疗法可能在外周和颈动脉疾病的二级预防中发挥重要作用，值得进一步探索。

 

Tiffany R Bellomo, Emily E Bramel, Jiwoo Lee, Pradeep Natarajan, and Aniruddh P Patel. Evaluation of Lipoprotein(a) as a Prognostic Marker of Extracoronary Atherosclerotic Vascular Disease Progression. Circulation.